Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos.

Un agente de unión a la diana variante que comprende:

una región de unión que comprende una región Fv de anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a un antígeno diana;

una región Fc de una región constante de inmunoglobulina IgG1 humana

, comprendiendo la región Fc al menos una sustitución de un resto de aminoácido que participa en la interacción de unión del receptor Fc&gamama; IIIA con la región Fc; donde al menos una sustitución comprende la introducción de un resto de cisteína en la posición de aminoácido 239 de la región Fc, es decir S239C de acuerdo con el índice EU expuesto en Kabat; y

un agente terapéutico que ejerce un efecto citotóxico, citostático o inmunomodulador conjugado directa o indirectamente con el resto de cisteína introducido;

donde el agente de unión a la diana variante ejerce un efecto citotóxico, citostático o inmunomodulador sobre una célula que expresa antígeno diana; y

donde el agente de unión a la diana variante presenta una reducción de la unión con un receptor Fcγ IIIA.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/086205.

Solicitante: SEATTLE GENETICS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 21823 30TH DRIVE, S.E. BOTHELL, WA 98021 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CARTER, PAUL, SUSSMAN,DJANGO, MCDONAGH,CHARLOTTE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen antígenos... > A61K39/395 (Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario)

PDF original: ES-2523915_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos

Antecedentes de la invención La conjugación de anticuerpos con fármacos citotóxicos es una de las maneras más prometedoras de mejorar la actividad terapéutica de los anticuerpos y reducir la toxicidad sistémica de los fármacos. Al menos seis conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC) han avanzado en desarrollo clínico. Una característica de los anticuerpos que limita potencialmente el índice terapéutico (es decir, la dosis máxima tolerada/dosis mínima curativa) de un ADC es la toxicidad a las células no diana. Dicha especificidad puede ser específica o inespecífica. La captación no diana de los ADC puede conducir al catabolismo de los ADC, a la liberación del fármaco y/o a la toxicidad.

Por consiguiente, existe la necesidad de ADC y otros agentes de unión a la diana que puedan ejercer un efecto citotóxico, citostático o inmunomodulador clínicamente útil sobre las células diana, en particular, sin ejercer efectos no deseados sobre las células no diana. Dichos ADC y otros agentes de unión a la diana serían agentes terapéuticos útiles contra los cánceres que expresan un antígeno diana o los trastornos inmunológicos que expresan antígenos diana. La presente invención satisface esta y otras necesidades. (La mención de cualquier referencia en la presente solicitud no supone que la referencia sea de la técnica anterior a la presente solicitud) .

Breve sumario de la invención La presente invención proporciona conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC) variantes y agentes de unión a la diana variantes relacionados, así como métodos relacionados con el uso de dichos ADC y agentes de unión para la profilaxis o el tratamiento de cánceres y trastornos inmunológicos. Los ADC variantes y los agentes de unión a la diana variantes relacionados, solos o en combinación con un agente terapéutico, ejercen un efecto citotóxico, citostático o inmunomodulador sobre las células diana.

En un aspecto, la invención proporciona un agente de unión a la diana variante que comprende una región de unión que comprende una región Fv de anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a un antígeno diana; una región Fc de una región constante de inmunoglobulina humana IgG1, comprendiendo la región Fc al menos una sustitución de un resto de aminoácido implicado en la interacción de unión de un receptor FcIIIA con la región Fc; donde la al menos una sustitución comprende la introducción de un resto de cisteína en la posición de aminoácido 239 de la región Fc, es decir, S239C de acuerdo con el índice UE expuesto en 35 Kabat; y un agente terapéutico que ejerce un efecto citotóxico, citostático o inmunomodulador conjugado directa o indirectamente con el resto de cisteína introducido; donde el agente de unión a la diana variante ejerce un efecto citotóxico, citostático o inmunomodulador sobre una célula que expresa el antígeno diana; y donde el agente de unión a la diana variante presenta una unión reducida a un receptor FcIIIA. El agente de unión a la diana variante se une específicamente a un antígeno diana e incluye al menos una CDR o una región variable de un anticuerpo. En algunas realizaciones, el agente de unión a la diana variante es un anticuerpo. El agente de unión a la diana variante incluye al menos una modificación (por ejemplo, la sustitución, adición o eliminación de un aminoácido) en o cerca de un dominio (por ejemplo, una región de un Fc, también denominada región Fc) que media en la unión de uno o más receptores Fc, generando una unión defectuosa con uno o más receptores Fc. El agente de unión a la diana variante puede presentar respuestas reducidas de los ADCC, ADCP y/o CDC. La al menos una modificación es el

reemplazo de un resto de aminoácido que participa en la interacción de unión de la región Fc por uno o más receptores Fc por cisteína.

En otro aspecto, la invención proporciona el agente de unión a la diana variante para su uso en el tratamiento de un cáncer que expresa un antígeno diana en un sujeto. En general, el tratamiento incluye la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un agente de unión a la diana variante. El agente de unión a la diana variante se une específicamente a un antígeno diana e incluye al menos una CDR o una región variable de un anticuerpo. En algunas realizaciones, el agente de unión a la diana variante es un anticuerpo. El agente de unión a la diana variante incluye al menos una modificación (por ejemplo, la sustitución, adición o eliminación de un aminoácido) en o cerca de un dominio (por ejemplo, una región de un Fc, también denominada región Fc) que media en la unión de uno o 55 más receptores Fc, generando una unión defectuosa con uno o más receptores Fc. El agente de unión a la diana variante puede presentar respuestas reducidas de los ADCC, ADCP y/o CDC. La al menos una modificación es el reemplazo de un resto de aminoácido que participa en la interacción de unión de la región Fc por uno o más receptores Fc por cisteína.

La sustitución de aminoácidos afecta a la interacción de unión de la región Fc con el receptor FcRIIIA. La sustitución del aminoácido nativo con un resto de cisteína se introduce en la posición del aminoácido 239.

El agente de unión a la diana variante puede ser, por ejemplo, un anticuerpo. En algunas realizaciones, el agente de unión a la diana (por ejemplo, anticuerpo) se une específicamente a CD20, CD30, CD33 o CD70. En algunas 65 realizaciones, el anticuerpo variante compite por la unión a CD70 con el anticuerpo monoclonal 1F6 o 2F2. En otras

realizaciones, el anticuerpo es un anticuerpo 1F6 humanizado variante. El anticuerpo puede ser, por ejemplo, monovalente, divalente o multivalente.

El cáncer puede ser, por ejemplo, un tumor de riñón, un linfoma de células B, un carcinoma de colon, la enfermedad

de Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma no Hodgkin, un linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, un carcinoma nasofaríngeo, tumor cerebral o un carcinoma tímico. El tumor renal puede ser, por ejemplo, un carcinoma de células renales. El tumor cerebral puede ser, por ejemplo, un glioma, un glioblastoma, un astrocitoma o un meningioma. El sujeto puede ser, por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano.

También se describe el agente de unión a la diana variante para su uso en un método para tratar un trastorno inmunológico. El tratamiento incluye la administración a un sujeto de una cantidad eficaz de un agente de unión a la diana variante. El agente de unión a la diana variante se une específicamente a un antígeno diana en una célula inmune e incluye al menos una CDR o región variable de un anticuerpo. En algunas realizaciones, el agente de unión a la diana variante es un anticuerpo. El agente de unión a la diana variante incluye al menos una modificación (por ejemplo, una sustitución, adición o eliminación de un aminoácido) en o en la proximidad de un dominio (por ejemplo, una región Fc) que participa en la interacción de unión de la región Fc con uno o más receptores Fc, generando la unión defectuosa con uno o más receptores Fc. El agente de unión a la diana variante puede presentar respuestas reducidas de los ADCC, ADCP y/o CDC en el sujeto. La al menos una modificación es el reemplazo de un resto de aminoácido que participa en la interacción de unión de la región Fc por uno o más receptores Fc por cisteína.

El agente de unión a la diana variante puede ser, por ejemplo, un anticuerpo. En algunas realizaciones, el anticuerpo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un agente de unión a la diana variante que comprende:

una región de unión que comprende una región Fv de anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a un antígeno diana; una región Fc de una región constante de inmunoglobulina IgG1 humana, comprendiendo la región Fc al menos una sustitución de un resto de aminoácido que participa en la interacción de unión del receptor Fc IIIA con la región Fc; donde al menos una sustitución comprende la introducción de un resto de cisteína en la posición de aminoácido 239 de la región Fc, es decir S239C de acuerdo con el índice EU expuesto en Kabat; y un agente terapéutico que ejerce un efecto citotóxico, citostático o inmunomodulador conjugado directa o indirectamente con el resto de cisteína introducido; donde el agente de unión a la diana variante ejerce un efecto citotóxico, citostático o inmunomodulador sobre una célula que expresa antígeno diana; y donde el agente de unión a la diana variante presenta una reducción de la unión con un receptor Fc IIIA.

2. El agente de unión a la diana variante de la reivindicación 1, donde el agente terapéutico es un agente citotóxico.

3. El agente de unión a la diana variante de la reivindicación 1 o 2, donde el agente terapéutico es una auristatina, un agente de unión al surco menor del ADN, un agente alquilante del surco menor del ADN, una enediína, una lexitropsina, una duocarmicina, un taxano, una puromicina, una dolastatina, un maitansinoide o un alcaloide de la vinca.

4. El agente de unión a la diana variante de la reivindicación 1 o 2, donde el agente terapéutico es un agente antitubulina.

5. El agente de unión a la diana variante de la reivindicación 4, donde el agente antitubulina es una auristatina.

6. El agente de unión a la diana variante de la reivindicación 5, donde la auristatina es MMAF.

7. El agente de unión a la diana variante de la reivindicación 5, donde la auristatina es MMAE.

8. El agente de unión a la diana variante de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la región de unión se une específicamente a CD20, CD30, CD33 o CD70.

9. El agente de unión a la diana variante de la reivindicación 8, donde la región de unión se une específicamente a CD33.

10. El agente de unión a la diana variante de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente de unión a la diana variante es un anticuerpo conjugado a un agente citotóxico.

11. El agente de unión a la diana variante de la reivindicación 1, donde el agente terapéutico es un fármaco citotóxico, y donde el fármaco citotóxico está conjugado al residuo de cisteína introducido en forma de un fármaco citotóxico derivado de maleimida.

12. Un agente de unión a la diana variante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento del cáncer en un sujeto, donde el agente terapéutico es un agente citotóxico y donde la región de unión del agente de unión a la diana variante comprende una región Fv de anticuerpo o un fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a un antígeno diana expresado por células cancerosas.

13. El agente de unión a la diana variante de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el cáncer es un tumor de riñón, un linfoma de células B, un carcinoma de colon, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de no Hodgkin, un linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, un carcinoma nasofaringeo, tumor cerebral o un carcinoma tímico.

14. El agente de unión a la diana variante de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el cáncer es leucemia mielocítica aguda.

15. Una composición farmacéutica que comprende una gente de unión a la diana variante de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y al menos un ingrediente farmacéuticamente compatible.