Agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central.

Un agente terapéutico que es 5-(fluorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o 5-

(clorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o cualquier combinación de dos o más de los mismos, para uso en la prevención y/o tratamiento de un trastorno degenerativo del sistema nervioso central en un paciente con riesgo de desarrollar o diagnosticado con el mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/030470.

Solicitante: AMICUS THERAPEUTICS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 Cedar Brook Drive Cranbury, NJ 08512 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEE,GARY, BOYD,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/445 (Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/16 (Medicamentos contra el Parkinson)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/40 (ciclos de seis elementos)

PDF original: ES-2505243_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central

Campo de la invención

La presente invención proporciona agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central usando 5-(fluorometil)piperidin-3,4-diol, 5-(clorometil)piperidin-3,4-diol, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier combinación de dos o más de los mismos. En particular, la presente invención proporciona agentes terapéuticos para prevenir y/o tratar enfermedad de Parkinson.

Antecedentes de la invención

Muchos trastornos degenerativos del sistema nervioso central están asociados con agregación patológica de proteínas o lípidos. Por ejemplo, las sinucleinopatías son un grupo de enfermedades que surgen de la interrupción de la homeostasis de la proteína sinucleína. En particular, la agregación de alfa-sinucleína está asociada con estados patológicos caracterizados por cuerpos de Lewy, tales como enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, y atrofia multisistémica. Igualmente, se encuentra fragmento de alfa-sinucleína, componentes no Abeta, en placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente, se ha mostrado que la potenciación de la actividad de glucocerebrosidasa (beta-glucosidasa; GCasa) en el cerebro previene la acumulación de sinucleína en el cerebro (Sean Clark, Ying Sun, You-Hai Xu, Gregory Grabowski, y Brandon Wustman, "A biochemical link between Gaucher and Parkinsons disease and a potential new approach to treating synucleinopathies: a pharmacological chaperone for beta-glucocerebrosidase prevenís accumulation of alpha-synuclein in a Parkinsons mouse model", presentado en la Society for Neuroscience Annual Meeting, San Diego, CA, 27). De este modo, los agentes que potencian la actividad de GCasa pueden proporcionar alivio para pacientes en riesgo de desarrollar o diagnosticados con trastornos degenerativos del sistema nervioso central.

Existe la necesidad de métodos para prevenir y/o tratar trastornos degenerativos del sistema nervioso central que proporcionen a los pacientes una mayor calidad de vida y logren un resultado clínico mejor. En particular, existe una necesidad de métodos para prevenir y/o tratar sinucleinopatías, tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, que proporcionen a los pacientes una mayor calidad de vida y logren un resultado clínico mejor.

El documento US 28/9156 describe un método para incrementar la estabilidad de beta-glucocerebrosidasa de tipo salvaje. También se proporcionan métodos para tratar y/o prevenir a un individuo que tiene una enfermedad neurológlca en la que sería beneficiosa una mayor expresión o actividad de beta-glucocerebrosidasa en el sistema nervioso central. Este método comprende administrar una cantidad eficaz de una chaperona farmacológica para beta-glucocerebrosidasa, con la condición de que el individuo no tenga una mutación en el gen que codifica beta- glucocerebrosidasa. Se proporcionan además inhibidores de beta-glucocerebrosidasa que se han identificado como chaperonas farmacológicas específicas y que se ha mostrado que incrementan la actividad de beta- glucocerebrosidasa in vivo en el sistema nervioso central.

Sumarlo de la invención

La presente invención proporciona un agente terapéutico que es 5-(fluorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o 5-(clorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o cualquier combinación de dos o más de los mismos para uso en la prevención y/o tratamiento de un trastorno degenerativo del sistema nervioso central en un paciente con riesgo de desarrollar o diagnosticado con el mismo.

En una realización, el agente terapéutico es (3R,4R,5R)-5-(fluorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, el agente terapéutico es (3R,4R,5S)-5-(clorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El trastorno degenerativo se selecciona del grupo que consiste en sinucleinopatía, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica y enfermedad de Alzheimer. Como alternativa, el trastorno degenerativo se puede caracterizar por cuerpos de Lewy. Como alternativa, el trastorno degenerativo se puede asociar con agregación del componente no Abeta o alfa-sinucleína. Como alternativa, el trastorno degenerativo está asociado con acumulación de al menos uno seleccionado del grupo que consiste en glucoesfingolípido y glucolípido.

En una realización, el agente terapéutico se administra en combinación con al menos algún otro agente terapéutico. En este caso, el al menos algún otro agente terapéutico puede ser levodopa, un anticolinérgico, un inhibidor de catecol-O-metil transferasa, un agonista del receptor de dopamina, un inhibidor de monoamina oxidasa, un inhibidor de descarboxilasa periférica, o un agente antiinflamatorio.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1A ilustra los niveles plasmáticos del compuesto de referencia, IFG, y del compuesto de ensayo,

(3R,4R,5R)-5-(fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-3,4-diol (denominado aquí como Compuesto A), en ratones a los que se les ha administrado una única dosis p.o. de 3 mg/kg (equivalente de base libre) de tartrato de IFG o de la forma de la sal de hidrocloruro de Compuesto A.

La Figura 1B ilustra los niveles cerebrales del compuesto referencia, IFG, y del compuesto de ensayo, Compuesto A, en ratones a los que se les ha administrado una única dosis p.o. de 3 mg/kg (equivalente de base libre) de tartrato de IFG o de la forma de sal de hidrocloruro de Compuesto A.

La Figura 1C ¡lustra la relación de los niveles cerebral a plasmático del compuesto referencia, IFG, y del compuesto de ensayo, Compuesto A, en ratones a los que se les ha administrado una única dosis p.o. de 3 mg/kg (equivalente de base libre) de tartrato de IFG o de la forma de sal de hidrocloruro de Compuesto A.

La Figura 2 ¡lustra los niveles cerebrales del compuesto referencia, IFG, y del compuesto de ensayo, (3R,4R,5S)-5- (cloromet¡l)p¡perid¡n-3,4-diol (denominado aquí como Compuesto B), en ratones a los que se les ha administrado una única dosis p.o. de 3 mg/kg (equivalente de base libre) de tartrato de IFG o de base libre de Compuesto B.

Las Figuras 3A-D ¡lustran el nivel de GCasa en cerebro, bazo, hígado y pulmón, respectivamente, de ratones C57BL/6 sometidos a una administración de un régimen de dosificación de 2 semanas que consiste en nueve dosis de (i) vehículo de control; (¡I) 1 mg/kg (equivalente de base libre) de compuesto de referencia, tartrato de IFG; o (i¡¡) 1 ó 1 mg/kg (equivalente de base libre) de compuesto de ensayo, la forma de sal de hidrocloruro del Compuesto A. Obsérvese que los valores que aparecen debajo de las barras en estas figuras representan el incremento en número de veces con respecto al control. Igualmente, en estas figuras, el símbolo "*" representa prueba de la t de p < ,5 en comparación con el control, y el símbolo "#" representa la prueba de la t de p < ,5 en comparación con ratones tratados con el compuesto de referencia, tartrato de IFG.

Las Figuras 4A-D ¡lustran el nivel de GCasa en cerebro, bazo, hígado y pulmón, respectivamente, de ratones C57BL/6 sometidos a una administración de un régimen de dosificación de 2 semanas que consiste en nueve dosis de (I) vehículo de control; (¡I) 1 o 1 mg/kg (equivalente de base libre) de compuesto de referencia, tartrato de IFG; o (¡II) 1, 3, 1, 3 ó 1 mg/kg (equivalente de base libre) de compuesto de ensayo, la forma de sal de hidrocloruro del Compuesto A. Obsérvese que los valores que aparecen debajo de las barras en estas figuras representan... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un agente terapéutico que es 5-(fluorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o 5-(clorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o cualquier combinación de dos o más de los mismos, para uso en la prevención y/o tratamiento de un trastorno degenerativo del sistema nervioso

central en un paciente con riesgo de desarrollar o diagnosticado con el mismo.

2. Un agente terapéutico para uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es (3R,4R,5R)-5- (fluorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un agente terapéutico para uso según la reivindicación 1, en el que el agente terapéutico es (3R,4R,5S)-5- (clorometil)piperidin-3,4-diol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un agente terapéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno

degenerativo se selecciona del grupo que consiste en sinucleinopatía, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica y enfermedad de Alzheimer.

5. Un agente terapéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno degenerativo se caracteriza por cuerpos de Lewy.

6. Un agente terapéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno

degenerativo está asociado con agregación de componente no Abeta o alfa-sinucleína.

7. Un agente terapéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno degenerativo está asociado con acumulación de al menos uno seleccionado del grupo que consiste en glucoesfingolípido y glucolípido.

8. Un agente terapéutico para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente

terapéutico se administra en combinación con al menos algún otro agente terapéutico.

9. Un agente terapéutico según la reivindicación 8, en el que el al menos algún otro agente terapéutico es levodopa, un anticolinérgico, un inhibidor de catecol-O-metil transferasa, un agonista del receptor de dopamina, un inhibidor de monoamina oxidasa, un inhibidor de descarboxilasa periférica, o un agente antiinflamatorio.