Agentes de imaginología fluorescentes.

Un agente de imaginología inactivado intramolecularmente que comprende un oligopéptido, representado por la Fórmula II:

Mm-[[X]r-X1*-[X]p-X2*-[X]q]

(II)

en la que:

X, independientemente, para cada aparición, es un residuo aminoacídico;

X1* y X2* son cada uno independientemente X-L-F;

L, independientemente, para cada aparición, es un resto enlazador o un enlace;

F es un fluoróforo, donde el fluoróforo se queda químicamente unido al oligopéptido a través de una reacción química con un compuesto de

(a) Fórmula VII:**Fórmula**

o una sal del mismo, en la que:

X está seleccionado independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en C(CH2Y1)(CH2Y2), O, S, y Se;

Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N(R*)2 o-SR*, donde R* es H o alquilo;

W representa un anillo benzo-condensado, nafto-condensado o pirido-condensado;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2)xCH3, (CH2)ySO3

- y (CH2)ySO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R2 y R3 están seleccionados, independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2)xCH3, (CH2)ySO3

- y (CH2)nSO3H, donde x es un número entero

seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6; y

Q está seleccionado de un grupo que consiste en un anillo heteroarilo sustituido con un grupo carboxilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo carbonilo, o

(b) Fórmula VIII:**Fórmula**

o una sal del mismo, en la que:

X1 y X2 están seleccionados independientemente, para cada aparición del grupo que consiste en C(CH2K1)(CH2K2), O, S y Se;

K1 y K2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N(R*)2 o-SR*; o K1 y K2 juntos forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido;

Y1 y Y2 son cada uno independientemente un anillo benzo-condensado, un anillo nafto-condensado o un anillo pirido-condensado;

n1 es 1, 2, o 3;

R2, R11 y R12 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, F, Br, Cl, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno, un sulfonato, un ion iminio, o dos sustituyentes R12 y R11 o sustituyentes R2 y R11 adyacentes cualesquiera, cuando se toman combinados, forman un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, un anillo carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido o un anillo arilo carbocíclico sustituido o no sustituido, donde los anillos carbocíclicos están cada uno, independientemente, sustituidos una o más veces con alquilo C1-C6, halógeno, o OR* o SR*;

R1 y R13 son (CH2)xCH3, cuando x es un número entero seleccionado de 0 a 6; o R1 y R13 son independientemente (CH2)nSO3

- o (CH2)nSO3H cuando n es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R3, R4 y R5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

Q está ausente, o está seleccionado de un resto carbonilo o un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo pueden estar opcionalmente reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos;

R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R6 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N(R*)2 o SR*, cuando Q está ausente, un grupo carbonilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo están reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos; o

R6 es H, cuando Q es un carbonilo; y

R7 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R7 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N(R*)2 o SR*; o

R6 y R7, tomados juntos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N(R*)2 o SR*; o

NR6, Q y CHR7 forman juntos un sistema de anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos contienen 1 o 2 heteroátomos, donde los anillos están opcionalmente sustituidos con - OR*, N(R*)2 o -SR*; y

W está ausente o es un grupo seleccionado del grupo que consiste en -SO2NR6-Q-CHR7-, -O-, -COO-, y -CONH-;

h ≥ 0-70; k ≥ 0 o 1; d ≥ 0-12; m ≥ 0-12; p ≥ 0-12.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/031364.

Solicitante: VISEN MEDICAL, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 940 Winter Street Waltham, MA 02451 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: RAJOPADHYE, MILIND, GROVES,KEVIN, PREDA,DORIN V.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/06 (Dipéptidos)
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/53 (Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/08 (Tripéptidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/10 (Tretapéptidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K49/00 (Preparaciones para examen in vivo )
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/06 (con 5 a 11 aminoácidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia... > C07K7/08 (con 12 a 20 aminoácidos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia... > C07K5/12 (Péptidos cíclicos)

PDF original: ES-2535958_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Agentes de imaginología fluorescentes

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las técnicas actuales para valorar los criterios de valoración molecular en enfermedades normalmente requieren toma de muestras de tejido y sangre, cirugía y, en el caso de animales de experimentación, el sacrificio en diferentes puntos temporales. A pesar de las mejoras en la imaginología no invasiva, se necesitan urgentemente agentes de imaginología no invasivos, más sensibles y específicos y procedimientos. Técnicas de imaginología capaces de visualizar dianas moleculares específicas y/o rutas completas podrían mejorar de forma significativa la capacidad para diagnosticar y valorar la eficacia del tratamiento de intervenciones terapéuticas para muchos estados de enfermedad diferentes. La mayoría de las técnicas de imaginología actuales presentan principalmente información anatómica o fisiológica (por ejemplo, imaginología por resonancia magnética (IRM) , tomografía computarizada (TC) y ultrasonidos) . Las modalidades más novedosas, tales como la imaginología óptica y las nuevas sondas para imaginología molecular tienen la posibilidad de revolucionar el modo en que se detectan, tratan y monitorizan las enfermedades.

La imaginología molecular es un campo en desarrollo en las ciencias de la imaginología que trasciende los límites tradicionales de la estructura y fisiología de la imaginología, y tiene la posibilidad de revolucionar las actuales prácticas de investigación y clínicas hacia una medicina molecular real. El paradigma para la imaginología molecular implica el uso de una sonda quot;molecularquot; o agente que se dirija de forma selectiva a un gen, proteína, receptor o una función celular particular, siendo la ausencia, presencia, cantidad o concentración de la diana específica indicativa de un estado particular de enfermedad.

En particular, la imaginología óptica ofrece varios atributos de rendimiento potentes que la convierten en una técnica de imaginología molecular realmente poderosa, económica y de alta sensibilidad. De forma específica, la imaginología óptica es rápida, segura, económica y de alta sensibilidad. Los tiempos de exploración son, de forma típica, del orden de segundos a minutos, no hay radiación ionizante, y los sistemas de imaginología son relativamente sencillos de usar. Además, las sondas ópticas pueden diseñarse como agentes de imaginología molecular dinámicos que pueden alterar sus perfiles de información in vivo para proporcionar información molecular y funcional en tiempo real. Con el fin de conseguir la máxima penetración y sensibilidad in vivo, la elección para la mayoría de los sistemas de imaginología óptica en sistemas biológicos está en la región del espectro de rojo e infrarrojo cercano (NIR) , aunque también pueden usarse otras longitudes de onda en la región visible. En el rango de longitudes de onda del NIR, se minimiza la absorción por absorbedores fisiológicamente abundantes tales como hemoglobina o agua.

Aunque se han desarrollado diferentes tipos de sondas para imaginología óptica que incluyen (1) sondas que se activan después de entrar en contacto con la diana (por ejemplo, por unión o interacción) , (2) balizas que cambian con la longitud de onda, (3) sondas fluorescentes multicolor, (4) sondas que tienen elevada afinidad por las dianas, es decir, que permanecen en una región diana mientras que sondas no específicas son eliminadas del organismo (Achilefu et al., Invest. Radiol., 35:479-485, 2000; Becker et al., Nature Biotech. 19:327-331, 2001; Bujai et al., J. Biomed. Opt. 6:122-133, 2001; Ballou et al. Biotechnol. Prog. 13:649-658, 1997; y Neri et al., Nature Biotech. 15:1271-1275, 1997) , y (5) sondas basadas en semiconductores fluorescentes, existe una constante necesidad de sondas para imaginología que, por ejemplo, puedan proporcionar imágenes de alta calidad e información molecular.

Los documentos WO 2007/136413, WO 02/056670 y WO 2004/028449 se citan a tenor de la Regla 42 (1) (b) del EPC.

El documento WO 2007/136413 describe nanopartículas de óxido metálico altamente fluorescentes a las cuales pueden unirse químicamente biomoléculas y otros compuestos para formar agentes de imaginología óptica biocompatibles y estables para aplicaciones in vitro e in vivo. Las nanopartículas de óxido metálico fluorescentes pueden usarse también para imaginología por resonancia magnética (IRM) , proporcionando de este modo un agente de imaginología El documento WO 02/056670 describe sondas para imaginología activables que incluyen un resto que se une a un cromóforo y uno o más cromóforos, tales como cromóforos en el infrarrojo cercano, unidos químicamente al resto que se une a un cromóforo de modo que, tras la activación de la sonda de imaginología, las propiedades ópticas de la pluralidad de cromóforos se ven alteradas. La sonda incluye opcionalmente cadenas protectoras o espaciadores de cromóforos, o ambos. También se describen procedimientos de uso de las sondas para imaginología para imaginología óptica.

El documento WO 2004/028449 describe una sonda fluorescente en el infrarrojo cercano inactivada intramolecularmente que emite fluorescencia sustancial solo después de la interacción con un tejido diana (es decir, activación) . La sonda incluye una estructura polimérica y una pluralidad de fluorocromos en el infrarrojo cercano unidos de forma covalente a la estructura en posiciones que permiten la interacción con inactivación de la fluorescencia separables por escisiones enzimáticas en sitios de activación de la fluorescencia. La sonda incluye opcionalmente cadenas protectoras o espaciadores de fluorocromos, o ambos. También se describen

procedimientos de uso de las sondas de fluorescencia en el infrarrojo cercano, inactivadas intramolecularmente para imaginología óptica in vivo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona agentes de imaginología fluorescentes que tienen propiedades fluorescentes significativamente mejoradas tras la activación y pueden usarse para aplicaciones de imaginología in vivo e in vitro. Los agentes de imaginología tienen un sistema indicador fluorescente, que en ciertas realizaciones, contiene dos fluoróforos o un fluoróforo y un inactivador, donde uno de los fluoróforos inactiva el otro fluoróforo o el inactivador inactiva el fluoróforo. Aunque los agentes de imaginología pueden tener no más de dos fluoróforos, estos todavía tienen un coeficiente de extinción suficiente para aplicaciones de imaginología in vivo. Además, su tamaño permite que los agentes queden rápidamente distribuidos por los tejidos o fluido corporal de un sujeto, lo que permite que el agente se desplace a tejidos o células para la activación por proteasas, unión a receptores de la superficie celular o internalización en las células.

Los agentes de imaginología tienen propiedades fluorescentes mejoradas tras la activación y, bajo determinadas circunstancias, pueden tener propiedades magnéticas, por ejemplo, propiedades paramagnéticas o superparamagnéticas, de modo que los agentes de imaginología pueden usarse como agentes para IRM o multimodalidad (por ejemplo, imaginología óptica o imaginología por resonancia magnética) . Además, los agentes de imaginología pueden incluir opcionalmente restos para diagnóstico o terapéuticos, por ejemplo, metales radiactivos, de modo que los agentes de imaginología resultantes pueden usarse como radiofármacos, agentes de imaginología nuclear o agentes de imaginología multimodalidad (por ejemplo, en un entorno de imaginología óptica y de imaginología nuclear) .

En un aspecto, la invención proporciona un agente de imaginología inactivado intramolecularmente según la reivindicación 1.

El agente de imaginología... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un agente de imaginología inactivado intramolecularmente que comprende un oligopéptido, representado por la Fórmula II: Mm-[[X]r-X1*-[X]p-X2*-[X]q] (II)

en la que:

X, independientemente, para cada aparición, es un residuo aminoacídico;

X1* y X2* son cada uno independientemente X-L-F;

L, independientemente, para cada aparición, es un resto enlazador o un enlace;

F es un fluoróforo, donde el fluoróforo se queda químicamente unido al oligopéptido a través de una reacción química con un compuesto de

(a) Fórmula VII:

o una sal del mismo, en la que:

X está seleccionado independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en C (CH2Y1) (CH2Y2) , O, S, y 15 Se;

Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N (R*) 2 o-SR*, donde R* es H o alquilo;

W representa un anillo benzo-condensado, nafto-condensado o pirido-condensado;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2) xCH3, (CH2) ySO3-y (CH2) ySO3H, donde x es un número entero 20 seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R2 y R3 están seleccionados, independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2) xCH3, (CH2) ySO3-y (CH2) nSO3H, donde x es un número entero 25 seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6; y

Q está seleccionado de un grupo que consiste en un anillo heteroarilo sustituido con un grupo carboxilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo carbonilo, o (b) Fórmula VIII:

o una sal del mismo, en la que:

X1 y X2 están seleccionados independientemente, para cada aparición del grupo que consiste en C (CH2K1) (CH2K2) , O, S y Se;

K1 y K2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N (R*) 2 o-SR*; o K1 y K2 juntos forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido;

Y1 y Y2 son cada uno independientemente un anillo benzo-condensado, un anillo nafto-condensado o un anillo pirido-condensado;

n1 es 1, 2, o 3;

R2, R11 y R12 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, F, Br, Cl, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno, un sulfonato, un ion iminio, o dos sustituyentes R12 y R11 o sustituyentes R2 y R11 adyacentes cualesquiera, cuando se toman combinados, forman un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, un anillo carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido o un anillo arilo carbocíclico sustituido o no sustituido, donde los anillos carbocíclicos están cada uno, independientemente, sustituidos una o más veces con alquilo C1-C6, halógeno,

o OR* o SR*;

R1 y R13 son (CH2) xCH3, cuando x es un número entero seleccionado de 0 a 6; o R1 y R13 son independientemente (CH2) nSO3-o (CH2) nSO3H cuando n es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R3, R4 y R5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

Q está ausente, o está seleccionado de un resto carbonilo o un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo pueden estar opcionalmente reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos;

R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R6 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*, cuando Q está ausente, un grupo carbonilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo están reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos; o R6 es H, cuando Q es un carbonilo; y

R7 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R7 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*; o R6 y R7, tomados juntos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*; o NR6, Q y CHR7 forman juntos un sistema de anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos contienen 1 o 2 heteroátomos, donde los anillos están opcionalmente sustituidos con -OR*, N (R*) 2 o -SR*; y

W está ausente o es un grupo seleccionado del grupo que consiste en -SO2NR6-Q-CHR7-, -O-, -COO-, y -CONH-;

h = 0-70; k = 0 o 1; d = 0-12; m = 0-12; p = 0-12;

Z es un resto con funcionalidad nucleófila N, O o S o es, o contiene una funcionalidad capaz de reaccionar con nucleófilos N, O o S; y cada R* es independientemente H o alquilo C1-20,

donde el agente de imaginología contiene no más de dos fluoróforos y un fluoróforo inactiva el otro fluoróforo;

M es un modificador biológico que tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 35 kDa;

m es 1 o 2;

r es un número entero de 0 a 28;

p es un número entero de 1 a 28;

q es un número entero de 0 a 28; donde la suma de r, p y q es 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10,

donde el agente de imaginología tiene un peso molecular de aproximadamente 5 kDa a aproximadamente 50 kDa y comprende un sitio de escisión enzimática de modo que tras la escisión enzimática al menos un fluoróforo se queda

inactivado y produce una mayor señal fluorescente cuando es excitado por radiación electromagnética que antes de la escisión enzimática.

2. El agente de imaginología inactivado intramolecularmente según la reivindicación 1, en el que el residuo aminoacídico X2* es lisina, y/o el residuo aminoacídico X1* es lisina.

3. Un agente de imaginología inactivado intramolecularmente cíclico que comprende:

a) un primer fluoróforo químicamente unido, directa o indirectamente, al extremo C terminal de un primer oligopéptido escindible y unido químicamente, directa o indirectamente, al extremo N terminal de un segundo oligopéptido escindible;

b) un segundo fluoróforo químicamente unido, directa o indirectamente, al extremo N terminal del primer oligopéptido escindible y unido químicamente, directa o indirectamente, al extremo C terminal del segundo oligopéptido escindible; y

c) opcionalmente, al menos un modificador biológico químicamente unido al primer o segundo oligopéptido o fluoróforo;

en el que el fluoróforo se queda químicamente unido al oligopéptido a través de una reacción química con un compuesto de

(a) Fórmula VII:

o una sal del mismo, en la que:

X está seleccionado independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en C (CH2Y1) (CH2Y2) , O, S y Se;

Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N (R*) 2 o-SR*, donde R* es H o alquilo;

W representa un anillo benzo-condensado, nafto-condensado o pirido-condensado;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2) xCH3, (CH2) ySO3-y (CH2) ySO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R2 y R3 están seleccionados, independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2) xCH3, (CH2) ySO3-y (CH2) nSO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6; y

Q está seleccionado de un grupo que consiste en un anillo heteroarilo sustituido con un grupo carboxilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo carbonilo.

(b) Fórmula VIII:

o una sal del mismo, en la que:

X1 y X2 están seleccionados independientemente, para cada aparición del grupo que consiste en C (CH2K1) (CH2K2) , O, S y Se;

K1 y K2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N (R*) 2 o-SR*; o K1 y K2 juntos forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido;

Y1 y Y2 son cada uno independientemente un anillo benzo-condensado, un anillo nafto-condensado o un anillo pirido-condensado;

n1 es 1, 2, o 3;

R2, R11 y R12 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, F, Br, Cl, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno, un sulfonato, un ion iminio, o dos sustituyentes R12 y R11 o sustituyentes R2 y R11 adyacentes cualesquiera, cuando se toman combinados, forman un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, un anillo carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido o un anillo arilo carbocíclico sustituido o no sustituido, donde los anillos carbocíclicos están cada uno, independientemente, sustituidos una o más veces con alquilo C1-C6, halógeno,

o OR* o SR*;

R1 y R13 son (CH2) xCH3, cuando x es un número entero seleccionado de 0 a 6; o R1 y R13 son independientemente (CH2) nSO3-o (CH2) nSO3H cuando n es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R3, R4 y R5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

Q está ausente, o está seleccionado de un resto carbonilo o un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo pueden estar opcionalmente reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos;

R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R6 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*, cuando Q está ausente, un grupo carbonilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo están reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos; o R6 es H, cuando Q es un carbonilo; y

R7 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R7 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*; o R6 y R7, tomados juntos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*; o NR6, Q y CHR7 forman juntos un sistema de anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos contienen 1 o 2 heteroátomos, donde los anillos están opcionalmente sustituidos con -OR*, N (R*) 2 o -SR*; y

W está ausente o es un grupo seleccionado del grupo que consiste en -SO2NR6-Q-CHR7-, -O-, -COO-, y -CONH-;

h = 0-70; k = 0 o 1; d = 0-12; m = 0-12; p = 0-12;

Z es un resto con funcionalidad nucleófila N, O o S o es, o contiene una funcionalidad capaz de reaccionar con nucleófilos N, O o S; y cada R* es independientemente H o alquilo C1-20, o (c) un compuesto de la Tabla 1; y

en el que el agente de imaginología contiene no más de dos fluoróforos.

4. El agente de la reivindicación 3, representado por la Fórmula IV:

en la que ECO, independientemente para cada aparición, es un oligopéptido escindible enzimáticamente; G es L-F-L; F, independientemente, para cada aparición, es un fluoróforo; L, independientemente, para cada aparición, es un resto enlazador o un enlace; M es un modificador biológico; K es L-N; N es un indicador no fluorescente; n es un número entero de 0 a 3; y m es un número entero de 0 a 3. 5. El agente de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L comprende un resto seleccionado del

grupo que consiste en un enlace amido, amino-polietilenglicol-ácido carboxílico, amino-polietilenglicol azida, diaminoPEG, ácido cisteico, ácido glutámico, ácido aminocaproico, etilendiamina, propilendiamina, espermidina, espermina, hexanodiamina y una diamina-aminoácido.

6. El agente de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que a) el modificador biológico tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa a aproximadamente 35 kDa, y/o b) el modificador biológico está seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, metoxipolietilenglicol,

polipropilenglicol ramificado, polipropilenglicol, un copolímero de injerto de poli-lisina y metoxipolietilenglicol, un ácido graso, un lípido y un fosfolípido, o c) el modificador biológico está seleccionado del grupo que consiste en un aminoácido, un péptido, un carbohidrato, un dextrano, un sulfonato y un polisulfonato, o d) el modificador biológico está seleccionado del grupo que consiste en ácido glutámico, ácido cisteico, naftilalanina, fenilalanina, difenilpropilamina, 4, 4-difenilciclohexanol, glucosamina, manosamina, galactosamina, arginina, lisina, homolisina y leucina, y/o e) el modificador biológico está unido covalentemente al péptido escindible enzimáticamente en una posición que no está entre dos aminoácidos unidos covalentemente a un fluoróforo o un inactivador, y/o f) los fluoróforos son iguales, o g) los fluoróforos son distintos, y/o h) el modificador biológico está unido covalentemente al oligopéptido escindible enzimáticamente a través de un resto acilo, o i) el modificador biológico está unido covalentemente al oligopéptido escindible enzimáticamente por una reacción de acoplamiento de amida entre el modificador biológico y el extremo C terminal del oligopéptido escindible enzimáticamente, o j) el modificador biológico está unido covalentemente al oligopéptido escindible enzimáticamente por una reacción de acoplamiento de tiol entre el modificador biológico y el extremo C terminal del oligopéptido escindible enzimáticamente, y/o k) el oligopéptido escindible enzimáticamente es escindible por al menos una enzima seleccionada del grupo que consiste en una catepsina, una metaloproteinasa de la matriz, una peptidasa, una carboxipeptidasa, una glicosidasa, una lipasa, una fosfolipasa, una fosfatasa, una fosfodiesterasa, una sulfatasa, una reductasa y una enzima bacteriana.

7. El agente de la reivindicación 4, en el que a) N es un metal radioisotópico seleccionado del grupo que consiste en cobre, galio, indio, tecnecio, itrio y lutecio, o un metal radioisotópico seleccionado del grupo que comprende 99mTc, 111In, 64Cu, 67Ga, 186Re, 188Re, 153Sm, 177Lu y67Cu, o en el que b) N es un radiofármaco terapéutico, en especial en el que el radiofármaco terapéutico comprende un metal radioisotópico seleccionado del grupo que comprende 186Re, 188Re, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 149Pm, 90Y, 212Bi, 103Pd, 109Pd, 159Gd, 140La, 198Au, 199Au, 169Yb, 175Yb, 165Dy, 166Dy, 67Cu, 105Ph, 111Ag y 192Ir, y/o c) N es un indicador magnético seleccionado del grupo que comprende Gd (III) , Dy (III) , Fe (III) , Mn (II) y nanopartículas de óxido metálico, y/o N es un indicador de rayos X.

8. El agente de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un fluoróforo, cuando está unido covalentemente al oligopéptido es:

o 1.

9. Un agente de imaginología inactivado intramolecularmente representado por la Fórmula V:

en la que X1* independientemente, en cada aparición, es X-L-; X es un residuo aminoacídico;

L es un resto enlazador o un enlace; y F, independientemente, en cada aparición, es un fluoróforo o inactivador, en el que el fluoróforo se queda químicamente unido al oligopéptido a través de una reacción química con un compuesto de (a) Fórmula VII:

o una sal del mismo, en la que:

X está seleccionado independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en C (CH2Y1) (CH2Y2) , O, S, y Se;

Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N (R*) 2 o-SR*, donde R* es H o alquilo;

W representa un anillo benzo-condensado, nafto-condensado o pirido-condensado;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2) xCH3, (CH2) ySO3-y (CH2) ySO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R2 y R3 están seleccionados, independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2) xCH3, (CH2) ySO3-y (CH2) nSO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6; y

Q está seleccionado de un grupo que consiste en un anillo heteroarilo sustituido con un grupo carboxilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo carbonilo.

(b) Fórmula VIII:

o una sal del mismo, en la que:

X1 y X2 están seleccionados independientemente, para cada aparición del grupo que consiste en C (CH2K1) (CH2K2) , O, S y Se;

K1 y K2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N (R*) 2 o-SR*; o K1 y K2 juntos forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido;

Y1 y Y2 son cada uno independientemente un anillo benzo-condensado, un anillo nafto-condensado o un anillo pirido-condensado;

n1 es 1, 2, o 3;

R2, R11 y R12 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, F, Br, Cl, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno, un sulfonato, un ion iminio, o dos sustituyentes R12 y R11 o sustituyentes R2 y R11 adyacentes cualesquiera, cuando se toman combinados, forman un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, un anillo carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido o un anillo arilo carbocíclico sustituido o no sustituido, donde los anillos carbocíclicos están cada uno, independientemente, sustituidos una o más veces con alquilo C1-C6, halógeno,

o OR* o SR*;

R1 y R13 son (CH2) xCH3, cuando x es un número entero seleccionado de 0 a 6; o R1 y R13 son independientemente (CH2) nSO3-o (CH2) nSO3H cuando n es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R3, R4 y R5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

Q está ausente, o está seleccionado de un resto carbonilo o un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo pueden estar opcionalmente reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos;

R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R6 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*, cuando Q está ausente, un grupo carbonilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo están reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos; o R6 es H, cuando Q es un carbonilo; y

R7 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R7 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*; o R6 y R7, tomados juntos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*; o NR6, Q y CHR7 forman juntos un sistema de anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos contienen 1 o 2 heteroátomos, donde los anillos están opcionalmente sustituidos con -OR*, N (R*) 2 o -SR*; y

W está ausente o es un grupo seleccionado del grupo que consiste en -SO2NR6-Q-CHR7-, -O-, -COO-, y -CONH-;

h = 0-70; k = 0 o 1; d = 0-12; m = 0-12; p = 0-12;

Z es un resto con funcionalidad nucleófila N, O o S o es, o contiene una funcionalidad capaz de reaccionar con nucleófilos N, O o S; y cada R* es independientemente H o alquilo C1-20, o (c) un compuesto de la Tabla 1, o por la Fórmula VI:

en la que X1*, independientemente, en cada aparición, es X-L-; X es un residuo aminoacídico; L es un resto enlazador o un enlace; 25 F, independientemente, en cada aparición, es un fluoróforo o inactivador, en el que el fluoróforo se queda químicamente unido al oligopéptido a través de una reacción química con un compuesto de

(a) Fórmula VII:

o una sal del mismo, en la que:

X está seleccionado independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en C (CH2Y1) (CH2Y2) , O, S, y Se;

Y1 y Y2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N (R*) 2 o-SR*, donde R* es H o alquilo;

W representa un anillo benzo-condensado, nafto-condensado o pirido-condensado;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2) xCH3, (CH2) ySO3-y (CH2) ySO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R2 y R3 están seleccionados, independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en (CH2) xCH3, (CH2) ySO3-y (CH2) nSO3H, donde x es un número entero seleccionado de 0 a 6 e y es un número entero seleccionado de 2 a 6; y

Q está seleccionado de un grupo que consiste en un anillo heteroarilo sustituido con un grupo carboxilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo carbonilo.

(b) Fórmula VIII:

o una sal del mismo, en la que:

X1 y X2 están seleccionados independientemente, para cada aparición del grupo que consiste en C (CH2K1) (CH2K2) , O, S y Se;

K1 y K2 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 opcionalmente sustituido con -OR*, N (R*) 2 o-SR*; o K1 y K2 juntos forman parte de un anillo carbocíclico o heterocíclico sustituido o no sustituido;

Y1 y Y2 son cada uno independientemente un anillo benzo-condensado, un anillo nafto-condensado o un anillo pirido-condensado;

n1 es 1, 2, o 3;

R2, R11 y R12 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, F, Br, Cl, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno, un sulfonato, un ion iminio, o dos sustituyentes R12 y R11 o sustituyentes R2 y R11 adyacentes cualesquiera, cuando se toman combinados, forman un anillo carbocíclico de 4, 5 o 6 miembros sustituido o no sustituido, un anillo carbocíclico no aromático sustituido o no sustituido o un anillo arilo carbocíclico sustituido o no sustituido, donde los anillos carbocíclicos están cada uno, independientemente, sustituidos una o más veces con alquilo C1-C6, halógeno,

o OR* o SR*;

R1 y R13 son (CH2) xCH3, cuando x es un número entero seleccionado de 0 a 6; o R1 y R13 son independientemente (CH2) nSO3-o (CH2) nSO3H cuando n es un número entero seleccionado de 2 a 6;

R3, R4 y R5 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, carboxilato, ácido carboxílico, éster carboxílico, amina, amida, sulfonamida, hidroxilo, alcoxilo, un resto ácido sulfónico y un resto sulfonato;

Q está ausente, o está seleccionado de un resto carbonilo o un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo pueden estar opcionalmente reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos;

R6 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R6 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*, cuando Q está ausente, un grupo carbonilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, donde 0-2 de los grupos metileno del grupo alquilo están reemplazados por NH, O o S, o un anillo carbocíclico C1-C6, carbocíclico no aromático, heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos heterocíclicos contienen 1-2 heteroátomos; o R6 es H, cuando Q es un carbonilo; y R7 está seleccionado del grupo que consiste en H, un grupo alifático C1-C20 sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un alquilarilo sustituido o no sustituido, donde R7 está opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*; o R6 y R7, tomados juntos forman un anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, OR*, N (R*) 2 o SR*; o NR6, Q y CHR7 forman juntos un sistema de anillo heterocíclico o heterocíclico no aromático sustituido o no sustituido en el que los anillos contienen 1 o 2 heteroátomos, donde los anillos están opcionalmente sustituidos con -OR*, N (R*) 2 o -SR*; y W está ausente o es un grupo seleccionado del grupo que consiste en -SO2NR6-Q-CHR7-, -O-, -COO-, y -CONH-; h = 0-70; k = 0 o 1; d = 0-12; m = 0-12; p = 0-12; Z es un resto con funcionalidad nucleófila N, O o S o es, o contiene una funcionalidad capaz de reaccionar con nucleófilos N, O o S; y cada R* es independientemente H o alquilo C1-20, o

(c) un compuesto de la Tabla 1.

10. El agente de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que a) el agente tiene un peso molecular de aproximadamente 2 kDa a 60 kDa, y/o b) el agente está representado por una estructura incluida en la Tabla 6.

11. El agente de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en imaginología óptica in vivo, en el que

la imaginología comprende:

(a) administrar a un sujeto un agente de cualquiera de las reivindicaciones anteriores;

(b) dejar que el agente se distribuya en el sujeto;

(c) exponer el sujeto a luz de una longitud de onda absorbible por al menos un fluoróforo en el agente; y

(d) detectar una señal emitida por el fluoróforo.

12. El agente de la reivindicación 11, en el que i) la señal emitida se usa para construir una imagen, y/o ii) la imagen es una imagen tomográfica y, opcionalmente, las etapas (c) - (d) se repiten a intervalos predeterminados para permitir de este modo la evaluación de las señales emitidas desde el agente en el sujeto en el tiempo, o iii) las etapas (a) - (d) se repiten a intervalos predeterminados para permitir de este modo la evaluación de las señales emitidas desde el agente en el sujeto en el tiempo, o iv) el sujeto es un animal o un ser humano, o v) en la etapa (a) , se administran a un sujeto dos o más agentes de imaginología cuyas propiedades de señal son distinguibles entre sí, o vi) las etapas de exposición y detección se llevan a cabo usando un endoscopio, catéter, sistema tomográfico, sistema de imaginología óptica manual, o un microscopio intraoperatorio, o vii) la presencia, ausencia o nivel de señal emitida es indicativo de un estado de enfermedad, o viii) el agente se usa para detectar y/o monitorizar una enfermedad, tal como en la que la enfermedad está seleccionada del grupo que consiste en enfermedad ósea, cáncer, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, reestenosis, isquemia cardíaca, lesión por reperfusión miocárdica, enfermedad ambiental, enfermedad dermatológica, enfermedad inmunológica, enfermedad hereditaria, enfermedad infecciosa, enfermedad inflamatoria, enfermedad metabólica, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad oftálmica y enfermedad respiratoria, o ix) en la etapa (a) , se administran al sujeto células marcadas con el agente, tal como en la que la señal emitida por el agente se usa para monitorizar el tráfico y localización de las células.

13. Un procedimiento de imaginología in vitro, comprendiendo el procedimiento:

(a) poner en contacto una muestra con un agente de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10;

(b) dejar que el agente se una a, o se asocie con una diana biológica;

(c) opcionalmente, retirar el agente no unido; y

(d) detectar una señal emitida desde el fluoróforo para determinar de este modo si el agente ha sido activado por, o se ha unido a la diana biológica.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la muestra es una muestra biológica.

15. El agente de imaginología de la reivindicación 1 o 2, en el que el fluoróforo está sintetizado usando un fluoróforo mostrado en la Tabla 2.

16. Un agente de imaginología inactivado intramolecularmente de la siguiente fórmula: [mPEG-20k-succinil]-Lys (F6) -Arg-Arg-Lys (F6) -[NH2] (SEQ ID NO:278) , en el que mPEG20k es un metoxipolietilenglicol de 20 kDa y F6 está representado por:

17. Un agente de imaginología inactivado intramolecularmente de la siguiente fórmula: [mPEG-20k]-Lys (F5) -Lys15 Lys-Lys (F5) -[NH2] (SEQ ID NO:286) , en el que mPEG20k es un metoxipolietilenglicol de 20 kDa y F5 está representado por:

18. Un agente de imaginología inactivado intramolecularmente de la siguiente fórmula: [mPEG-20k-succinil]-Lys (F6) -Gly-Phe-Leu-Gly-Lys (F6) -[NH2] (SEQ ID NO:435) , en el que mPEG20k es un metoxipolietilenglicol de 20 kDa y F6 está representado por:

FIGURA 1 FIGURA 2 FIGURA 3

FIGURA 4

FIGURA 5

Activación enzimática FIGURA 6

FIGURA 7 CONTROL OVARIEZTOMIZADA

FIGURA 7E FIGURA 8

FIGURA 9

FIGURA 10

FIGURA 11

FIGURA 11A

FIGURA 11B FIGURA 12

DIETA CONTROL DIETA CON BAJO CONTENIDO EN SODIO

FIGURA 12A FIGURA 12 B

FIGURA 12C FIGURA 12 D FIGURA 13 FIGURA 14

FIGURA 14A FIGURA 14C REFLECTANCIA TOMOGRAFÍA

FIGURA 14B FIGURA 14D

FIGURA 15

FIGURA 16

FIGURA 16A FIGURA 16B

FIGURA 17

FIGURA 17A

FIGURA 17B