Agentes de unión al receptor nuclear.

Un compuesto o su isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable,

producto farmacéutico, N-óxido, hidrato o cualquier combinación de los mismos, representados por la estructura de Fórmula VI:**Fórmula**

en donde

R1 es hidrógeno;

R2 es hidrógeno, COOH, -C(≥NH)-OH, -CH≥CH2, hidroxilo, ciano, OCOR, alquenilo, OSO2CF3 o hidroxilo protegido;

R3, R8 y R9 son hidrógeno;

R10 es hidrógeno, halógeno, CH≥CHCO2H, CH≥CHCO2R, -CH≥CH2, ciano, arilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo,

alquenilo, alquilo o haloalquilo;

R11 es hidrógeno, halógeno, ciano o SO2R;

R6 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6;

R7 es hidrógeno o halógeno;

R' es hidrógeno, Alq o COR;

R'' es hidrógeno, Alq o COR; y

R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, arilo, bencilo, halógeno, alquenilo, CN o NO2.

Agentes de uniïn al receptor nuclear

Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a una nueva clase de agentes de uniïn a receptor nuclear (NRBA) . Los NRBA son aplicables para el uso en la prevenciïn y/o tratamiento de una variedad de enfermedades y procesos que incluyen, entre otros, la prevenciïn y tratamiento de enfermedades relacionadas con hormonas que incluyen enfermedades de prïstata, cïnceres, urogenital, gastrointestinal, inflamaciïn, osteoporosis, enfermedad vascular perifïrica, enfermedades relacionadas con daïo oxidativo tales como Parkinson e ictus, trastornos oculares, neuroprotecciïn, artritis, cïncer de prïstata, hiperplasia benigna de prïstata (HBP) , sofocos, cïncer de mama, enfermedades anti

angiogïnicas, cïncer de vejiga y enfermedad cardiovascular.

Antecedentes de la invenciïn La superfamilia de receptores nucleares de hormonas de factores de transcripciïn activados por ligando estï presente en varios tejidos, y es responsable de una multitud de efectos en estos tejidos.

La superfamilia de receptores nucleares (NR) comprende actualmente aproximadamente 48 proteïnas diferentes, la mayorïa de las cuales se cree que funcionan como factores de transcripciïn activados por ligando, ejerciendo respuestas biolïgicas ampliamente diferentes mediante regulaciïn de expresiïn gïnica. Los miembros de esta familia incluyen receptores para molïculas lipofïlicas, pequeïas, endïgenas, tal como hormonas esteroideas, retinoides, vitamina D y hormona tiroidea.

La superfamilia de receptores nucleares (NR) incluye la subfamilia de receptores nucleares esteroideos, que incluye el receptor mineralocorticoide (MR) (o receptor de aldosterona) , los receptores de estrïgenos (ER) , ER alfa (ER-α) y ER beta (ER-β) , el receptor de andrïgenos (AR) , los receptores de progesterona (PR) , receptores de glucocorticoides (GR) y otros. Tambiïn estïn estrechamente relacionados en estructura los receptores relacionados con estrïgenos (ERRs) ERR-alfa, ERR-beta y ERR-gamma. Los receptores nucleares esteroideos realizan importantes funciones en el cuerpo, algunas de las cuales estïn relacionadas con la homeostasis transcripcional del

equilibro de electrolito y agua, crecimiento, desarrollo y curaciïn de heridas, fertilidad, respuestas al estrïs, funciïn inmunolïgica y funcionamiento cognitivo. Los efectos pueden mediarse por sucesos citosïlicos, mitocondriales o nucleares. Por consiguiente, los compuestos que modulan (es decir, antagonizan, agonizan, antagonizan parcialmente, agonizan parcialmente) la actividad de receptores nucleares esteroidales son agentes farmacïuticos importantes que tienen utilidad especïfica en un nïmero de mïtodos, ademïs de para el tratamiento y prevenciïn de un amplio intervalo de enfermedades y trastornos modulados por la actividad de receptores nucleares esteroidales. Por ejemplo, ER-β estï presente en, entre otros tejidos, cerebro, hueso, sistema inmune, tracto gastrointestinal, pulmïn, ovario, endometrio, prïstata, vasculatura, tracto urogenital, glïndula salival, etc. El papel del ER beta en estos tejidos se confirmï por fenotipos observados en ratones genïticamente deficientes en ER beta. Las patologïas en estos tejidos pueden tratarse por administraciïn de ligandos selectivos de ER-β. ER-β en algunos casos funciona como un antagonista de ER-α a travïs de heterodimerizaciïn con ER-α. Por ejemplo, los agonistas de ER-β pueden bloquear la influencia proliferativa de ER-α en tejidos tales como prïstata y mama donde ER-α se conoce por promover la neoplasia. Ademïs de su inhibiciïn de crecimiento mediada por anti- ER-α, ER-β inhibe de forma autïnoma la proliferaciïn y promueve la diferenciaciïn de cïncer de prïstata y otros cïnceres. Tambiïn se cree que ER-β antagoniza los efectos proliferativos de AR en tejidos prostïticos. La hipertrofia e hiperplasia/displasia prostïtica puede resultar de la combinaciïn de estimulaciïn androgïnica de proliferaciïn y/o activaciïn fallida de ER-β por estrïgenos localmente sintetizados. Esta hipertrofia o hiperplasia/displasia a menudo lleva a una variedad de dolencias de prïstata tal como HBP, atrofia inflamatoria de prïstata (un precursor de neoplasia, PIN y CaP. La administraciïn de agonistas de ER-β exïgenos puede esperarse que proporcione anti-proliferaciïn de prïstata siendo asï beneficiosa en la prevenciïn o tratamiento de estas enfermedades de la prïstata. De forma adicional,

pueden esperarse efectos secundarios disminuidos para agentes selectivos de ER-β en comparaciïn con ligandos no selectivos isoformos para tratar muchas de estas enfermedades.

Los efectos dependientes del nivel no lipïdico de estrïgenos en la vasculatura se conocen bien como se evidencia por la cardioprotecciïn conferida a las mujeres pre-menopïusicas por el estrïgeno endïgeno. Los estrïgenos producen una vasodilataciïn directa (es decir, contractilidad vascular o tono vascular disminuido) en una amplia 50 variedad de tejidos vasculares que reduce la resistencia vascular sistïmica y mejora la circulaciïn microvascular. Los estrïgenos tambiïn reducen la proliferaciïn y migraciïn celular vascular, vasoreactividad y remodelaciïn hipertrïfica, y fibrosis vascular. Aunque se piensa que tanto ER-α como ER-β funcionan en la vasculatura, la supresiïn de ER-β como en ratones genïticamente desactivados produce una elevaciïn de la presiïn sanguïnea y moderada hipertrofia cardiaca que sugiere que ER-β tiene un papel en el mantenimiento del tono vascular y la 55 proliferaciïn. Esto sugiere de forma acumulativa que los agonistas de ER-β pueden tener utilidad terapïutica en la hipertensiïn, y una variedad de otras enfermedades cardiovasculares como aterosclerosis y fallo cardiaco congestivo. Algunos de los rïpidos efectos de estrïgenos, particularmente en la vasculatura, se cree que son independientes de la expresiïn de proteïna (es decir, no genïmicos) .

Los miembros de la sub-familia de receptores nucleares esteroideos muestran homologïa significativa los unos con los otros y poseen ADN y dominios de uniïn a ligando estrechamente relacionados. Dada la estrecha similitud en dominios de uniïn al ligando de los receptores nucleares esteroideos, no es sorprendente que muchas molïculas que se dan de forma natural y sintïticas posean la capacidad de modular la actividad de mïs de un receptor nuclear esteroideo.

Las sïntesis de derivados de isoquinolinona y algunos usos mïdicos de los mismos se describen en patentes y la bibliografïa. El documento WO 98/38168 se refiere a unos nuevos derivados de isoquinolinona que muestran una actividad inhibidora de fosfodiesterasa (PDE) especïfica de cGMP (actividad inhibidora PDE V) . La Publicaciïn de Patente de EE.UU. nïm. 2003/220227 describe nuevos derivados de quinazolina que poseen actividad como moduladores de receptor beta de estrïgenos (ERβ) . El documento WO2006/116401 A1 describe derivados de quinazolinona sustituidos en C-5 como moduladores selectivos de receptor beta de estrïgeno. Hellwinkel et al. (Synthesis, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, De, Nïm. 9, 1 de septiembre de 1995, pïginas 1135-1141) sintetizï 2, 3diarilisoquinolin-1 (2H) -onas haciendo reaccionar una variedad de anilinas decarbaldehido de areno con ftalidas. Veeneman et al. (Current Medicinal Chemistr y , Vol. 12, Nïm. 9, 1 de mayo de 2005, pïginas 1077-1136) describe agonistas selectivos de ERβ, que incluyen flavanoides, fitoestrïgenos dependientes, isocromanos, cromanos, tetrahidroisoquinolinas, benzimidazoles, benzoxazinas, diarilpropionitrilos, biciclo-[3, 3, 1]-nonenos, benzotiofenos, indenos, bifenilos, naftalenos, quinolinas, benzisoxazoles y otros.

En algunas realizaciones de esta invenciïn, los NRBA pueden tener tambiïn actividad anti-oxidante. Muchos de los procedimientos que se dan in vivo tal como fosforilaciïn oxidativa dan por resultado la producciïn de una variedad de especies de oxïgeno reactivo (ROS) que son radical libre y/o molïculas inestables tal como superïxido (O2) y perïxido de hidrïgeno (H2O2) . Estos ROS reaccionan con una variedad de macromolïculas endïgenas tales como ADN, lïpidos y proteïnas, oxidïndolas y comprometiendo su funciïn. A lo largo del tiempo este daïo oxidativo se acumula, produciendo o exacerbando varias patologïas relacionada con la edad. Ejemplos no limitantes incluyen enfermedades neurodegenerativas que incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis mïltiple, esclerosis lateral amitrïfica, muchos tipos de cïncer que incluyen de prïstata y colon, enfermedades vasculares tal como ictus y varias demencias relacionadas con la edad y aterosclerosis,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o su isïmero ïptico, sal farmacïuticamente aceptable, producto farmacïutico, N-ïxido, hidrato o cualquier combinaciïn de los mismos, representados por la estructura de Fïrmula VI:

en donde R1 es hidrïgeno; R2 es hidrïgeno, COOH, -C (=NH) -OH, -CH=CH2, hidroxilo, ciano, OCOR, alquenilo, OSO2CF3 o hidroxilo protegido; R3, R8 y R9 son hidrïgeno; R10 es hidrïgeno, halïgeno, CH=CHCO2H, CH=CHCO2R, -CH=CH2, ciano, arilo, 4-metoxifenilo, 4-hidroxifenilo,

alquenilo, alquilo o haloalquilo; R11 es hidrïgeno, halïgeno, ciano o SO2R; R6 es hidrïgeno, halïgeno o alquilo C1-C6; R7 es hidrïgeno o halïgeno; R' es hidrïgeno, Alq o COR;

R'' es hidrïgeno, Alq o COR; y R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, arilo, bencilo, halïgeno, alquenilo, CN o NO2.

2. El compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en donde dicho compuesto es: 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 4-bromo-6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona;

4-bromo-2- (4-hidroxifenil) -6-metoxiisoquinolin-1 (2H) -ona; 4-bromo-2- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -6-hidroxiisoquinolin-1 (2H) -ona; 4-cloro-6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 4-cloro-2- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -6-hidroxiisoquinolin-1 (2H) -ona; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4-yodoisoquinolin-1 (2H) -ona;

8-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -6-metoxi-isoquinolin-1 (2H) -ona; 6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -isoquinolin-1 (2H) -ona; 2- ( (3-fluoro-4-hidroxifenil) -6-hidroxi-4-yodoisoquinolin-1 (2H) -ona; 4-bromo-6-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-metilfenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 2- ( (3-fluoro-4-hidroxifenil) -6, 8-dihidroxiisoquinolin-1 (2H) -ona;

2- ( (3-fluoro-4-hidroxifenil) -8-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-1 (2H) -ona; 4-bromo-6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 4-bromo-8-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -6-metoxiisoquinolin-1 (2H) -ona;

4. cloro-6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 4-bromo-6, 8-dihidroxi-2- (3-fluoro-4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 4, 5-dibromo-2- (3, 5-dibromo-4-hidroxifenil) -6-hidroxiisoquinolin-1 (2H) -ona; 4- ( (1, 2-dibromoetil) -6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; Trifluorometanosulfonato de 6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-8-ilo; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4-vinilisoquinolin-1 (2H) -ona; 6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-4-carbonitrilo; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-4-carbonitrilo; 6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carbonitrilo; 4-bromo-6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carbonitrilo; 4-bromo-6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carbonitrilo; 6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4-vinilisoquinolin-1 (2H) -ona; 6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-4-carbonitrilo; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carbonitrilo; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-4-vinil-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carbonitrilo; 4-cloro-6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carbonitrilo; 4-bromo-6-metoxi-2- (4-metoxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 8-hidroxi-6-metoxi-2- (4-metoxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; Trifluorometanosulfonato de 4-cloro-6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-8-ilo; 4-cloro-6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carbonitrilo; 6-hidroxi-2- (4-metoxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 4-bromo-6-hidroxi-2- (4-metoxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; Acetato de 4- ( (6-acetoxi-4-bromo-1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenilo; Acetato de 4- ( (4-bromo-6-metoxi-1-oxoisoquinolin-2 (1H) -il) fenilo; ïcido 4-bromo-6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carbimïdico; 4-bromo-6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carboxilato; ïcido 4-bromo-6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-8-carboxïlico; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 2- (3-fluoro-4-hidroxifenil) -6, 8-dihidroxi-4-vinilisoquinolin-1 (2H) -ona; 2- ( (3-fluoro-4-hidroxifenil) -6, 8-dihidroxi-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-4-carbonitrilo; 6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -8-vinilisoquinolin-1 (2H) -ona; 4-bromo-6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -8-vinilisoquinolin-1 (2H) -ona; 6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4-fenilisoquinolin-1 (2H) -ona; (E) -6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -4- (prop-1-enil) isoquinolin-1 (2H) -ona; 3- (8-hidroxi-6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il) acrilato de (E) -etilo;

ïcido (E) -3- (6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il) acrïlico;

ïcido (E) -3- (6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-4-il) acrïlico;

4. (trifluorometil) benzoato de 4-cloro-6-metoxi-2- (4-metoxifenil) -1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolin-8-ilo;

5. bromo-8-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -6-metoxi-isoquinolin-1 (2H) -ona;

5. bromo-6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona;

8. hidroxi-2- (4-hidroxifenil) -6-metoxi-1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolina-5-carbonitrilo;

6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) -5- (trifluorometilsulfonil) isoquinolin-1 (2H) -ona;

4, 5-dibromo-6, 8-dihidroxi-2- (4-hidroxifenil) isoquinolin-1 (2H) -ona;

o cualquier combinaciïn de los mismos.

3. Una composiciïn que comprende un compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o 2, y un vehïculo o diluyente adecuado.

4. Una composiciïn que comprende un compuesto segïn las reivindicaciones 1 o 2, para usar en el tratamiento, retraso del comienzo, reducciïn de la incidencia de o reducciïn de la gravedad de osteoporosis, fracturas ïseas, pïrdida de densidad mineral del hueso (BMD) o una combinaciïn de las mismas; enfermedad cardiovascular; 15 sïntomas o complicaciones clïnicas asociadas con la menopausia; enfermedad de Alzheimer; sofocos, sensibilidad de la mama, pïrdida de pelo o una combinaciïn de los mismos; inflamaciïn; para el tratamiento, retraso del comienzo, reducciïn de la incidencia, reducciïn de la recurrencia de o reducciïn de la gravedad de cïncer de prïstata, una enfermedad, trastorno o proceso de la prïstata, cïncer de mama, cïncer de endometrio, cïncer de vejiga, cïncer de colon, leucemia o linfoma; para el tratamiento, retraso del comienzo, reducciïn de la incidencia de o reducciïn del nïmero de precursores precancerosos de lesiones de adenocarcinoma de prïstata; para el tratamiento de aterosclerosis, trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares, trastornos vasculares perifïricos, y trastornos vasculares intestinales, isquemia en un tejido, lesiïn oxidativa; para el tratamiento, inhibiciïn o reducciïn de la incidencia o patogïnesis de una enfermedad o trastorno oftalmolïgico; o para la prevenciïn del daïo mediado por especies reactivas.

5. Una composiciïn que comprende un compuesto segïn la reivindicaciïn 1 o 2, para usar en la mejora de un perfil lipïdico.

6. La composiciïn para el uso segïn la reivindicaciïn 5, en donde la mejora comprende reducir los niveles de triglicïridos circulantes, niveles de lipoproteïna de baja densidad (LDL) colesterol, o una combinaciïn de los mismos,

o aumentar los niveles de lipoproteïna de alta densidad (HDL) colesterol circulantes, o reducir la relaciïn de niveles 30 de LDL a niveles de HDL.

7. La composiciïn para usar segïn la reivindicaciïn 5 o 6, en donde el sujeto sufre ademïs de aterosclerosis, envejecimiento prematuro, enfermedad de Alzheimer, ictus, hepatitis tïxica, hepatitis vïrica, insuficiencia vascular perifïrica, enfermedad renal, hiperglucemia, hipertensiïn, estenosis, restenosis, aterosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria, angina, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, fallo cardiaco congestivo o cualquier combinaciïn de los mismos.

8. La composiciïn para usar segïn la reivindicaciïn 4, en donde la enfermedad, trastorno o proceso de la prïstata es displasia prostïtica, hiperplasia prostïtica o prostatitis.

9. La composiciïn para usar segïn la reivindicaciïn 4, en donde el precursor precanceroso de adenocarcinoma prostïtico es neoplasia intraepitelial de prïstata (PIN) .

10. La composiciïn para usar segïn la reivindicaciïn 4, en donde la lesiïn oxidativa estï asociada con o da por resultado cïnceres, trastornos de la piel, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis mïltiple, esclerosis lateral amiotrïfica, enfermedades vasculares, ictus, demencias relacionadas con la edad, aterosclerosis, artritis o degeneraciïn macular relacionada con la edad.

11. La composiciïn para usar segïn la reivindicaciïn 4, en donde dicha enfermedad o trastorno oftalmolïgico es una retinopatïa o glaucoma.

12. La composiciïn para usar segïn la reivindicaciïn 4, en donde la especie reactiva comprende intermedios de oxïgeno reactivo y dicho compuesto promueve o mejora la actividad de superïxido dismutasa celular.

13. La composiciïn para usar segïn la reivindicaciïn 11, en donde dicha retinopatïa es degeneraciïn macular.