AGENTES DE FORMACION DE IMAGENES PEPTIDICOS BICICLICOS.
Un compuesto de fórmula (I):**(Ver fórmula)** en la que R2 es **(Ver fórmula)** en la que b es un número entero de 0 a 10;
R3 es un puente de alquileno C1-4 o alquenileno C2-4; W1 está ausente o representa un resto separador que es un grupo hidrocarbilo C1-30 que opcionalmente incluye de 1 a 10 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, y azufre, y preferentemente procede de ácido glutárico y/o succínico y/o una unidad basada en polietilenglicol y/o una unidad de Fórmula: **(Ver fórmula)** Z1 es un agente antineoplásico, un agente quelante o un resto informador
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W04003150GB.
Solicitante: GE HEALTHCARE AS.
Nacionalidad solicitante: Noruega.
Dirección: NYCOVEIEN 2,0485 OSLO.
Inventor/es: CUTHBERTSON, ALAN, SOLBAKKEN, MAGNE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/48H4P
- A61K47/48R2H
- C07K7/06A
Clasificación PCT:
- A61K47/48
- A61K49/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones para examen in vivo.
- A61K51/08 A61K […] › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › Péptidos, p. ej. proteínas.
- C07K7/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Agentes de formación de imágenes peptídicos bicíclicos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos basados en péptidos y su uso para técnicas de diagnóstico por formación de imágenes tales como tomografía de emisión fotón único (SPECT) o tomografía de emisión de positrones (PET). Más específicamente, la invención se refiere al uso de tales compuestos basados en péptidos como vectores dirigidos que se unen a receptores asociados con angiogénesis, en particular, receptores de integrinas, por ejemplo, el receptor de integrina avß3. Tales compuestos, por tanto, se pueden usar para el diagnóstico o la terapia, por ejemplo, de enfermedades malignas, cardiopatías, endometriosis, enfermedades relacionadas con inflamación, artritis reumatoide y sarcoma de Kaposi.
Se pueden formar nuevos vasos sanguíneos mediante dos mecanismos diferentes: vasculogénesis o angiogénesis. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos por ramificación de vasos existentes. El estímulo principal de este proceso puede ser suministro inadecuado de nutrientes y oxígeno (hipoxia) a células en un tejido. Las células pueden responder secretando factores angiogénicos, de los que hay muchos; un ejemplo, al que se hace referencia frecuentemente, es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos factores inician la secreción de enzimas proteolíticas que descomponen las proteínas de la membrana basal, así como inhibidores que limitan la acción de estas enzimas potencialmente dañinas. El otro efecto destacado de factores angiogénicos es provocar que las células endoteliales migren y se dividan. Las células endoteliales que están unidas a la membrana basal, que forma una lámina continua alrededor de vasos sanguíneos en el lado contralumenal, no experimentan mitosis. El efecto combinado de pérdida de unión y señales de los receptores para factores angiogénicos provoca que las células endoteliales se muevan, multipliquen y redispongan por sí mismas y finalmente sinteticen una membrana basal alrededor de los nuevos vasos.
La angiogénesis es destacada en el crecimiento y la remodelación de tejidos, incluyendo cicatrización y procesos inflamatorios. Los tumores tienen que iniciar la angiogénesis cuando alcanzan el tamaño milimétrico para mantener su velocidad de crecimiento.
La angiogénesis viene acompañada por cambios característicos en células endoteliales y su entorno. La superficie de estas células se remodela en preparación para la migración y se exponen estructuras crípticas donde se degrada la membrana basal, además de la diversidad de proteínas que están implicadas en efectuar y controlar la proteolisis. En el caso de tumores, la red resultante de vasos sanguíneos habitualmente está desorganizada, con la formación de pliegues marcados y también derivaciones arteriovenosas. También se considera que la inhibición de la angiogénesis es una estrategia prometedora para terapia antitumoral. Las transformaciones que acompañan a la angiogénesis también son muy prometedoras para el diagnóstico, siendo un ejemplo una enfermedad maligna, pero el concepto también muestra una gran promesa en la inflamación y en una diversidad de enfermedades relacionadas con inflamación, que incluyen aterosclerosis, siendo los macrófagos de lesiones ateroscleróticas tempranas fuentes potenciales de factores angiogénicos.
Muchos ligandos implicados en la adhesión celular contienen la secuencia tripeptídica arginina-glicina-ácido aspártico (RGD). Parece que la secuencia RGD actúa como un sitio de reconocimiento primario entre los ligandos que presentan esta secuencia y receptores sobre la superficie de células. Generalmente se piensa que las interacciones secundarias entre el ligando y el receptor mejoran la especificidad de la interacción. Estas interacciones secundarias pueden tener lugar entre restos del ligando y receptor que son inmediatamente adyacentes a la secuencia RGD o en sitios que están alejados de la secuencia RGD.
La fijación como objetivo eficaz y formación de imágenes de receptores de integrina asociados con angiogénesis in vivo, por lo tanto, demanda un vector basado en RGD selectivo, de alta afinidad, que sea químicamente robusto y estable. Además, la vía de excreción es un factor importante cuando se diseñan agentes de formación de imágenes para reducir problemas con el fondo.
El documento WO 03/006491 describe compuestos basados en péptidos que se dirigen a receptores de integrinas asociados con angiogénesis. Sin embargo, existe una necesidad de más de tales compuestos basados en péptidos que tengan utilidad para técnicas de diagnóstico por imagen tales como SPECT y PET así como para tratamiento terapéutico. En particular, existe una necesidad de compuestos basados en péptidos que tengan una mayor estabilidad a las condiciones de reacción usadas para introducir un resto indicador tal como un radionúclido.
El documento WO 01/77145 describe ciertos compuestos basados en péptidos que se unen a receptores de integrina.
El documento WO 02/062819 describe análogos de somatostatina radiomarcados que tienen una cadena principal ciclada y analiza la influencia del tamaño del anillo en la unión al receptor.
Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la que
R2 es
en la que b es un número entero de 0 a 10;
R3 es un enlace de alquileno C1-4 o alquenileno C2-4;
W1 está ausente o representa un resto separador que es un grupo hidrocarbilo C1-30 que opcionalmente incluye de 1 a 10 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, y azufre, y preferentemente procede de ácido glutárico y/o succínico y/o una unidad basada en polietilenglicol y/o una unidad de Fórmula:
Z1 es un agente antineoplásico, un agente quelante o un resto informador.
Los agentes quelantes adecuados, Z1 incluyen aquellos de Fórmula A
donde:
cada R1A, R2A, R3A y R4A es independientemente un grupo RA;
cada grupo RA es independientemente H o alquilo C1-10, alquil C3-10 arilo, alcoxialquilo C2-10, hidroxialquilo C1-10, alquil C1-10 amina, fluoroalquilo C1-10, o 2 o más grupos RA, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico, heterocíclico, saturado o insaturado.
o Z1 puede representar un agente quelante dado por la fórmula (i), (ii), (iii), o (iv)
Un ejemplo preferido de un agente quelante se representa mediante la fórmula (v).
Los compuestos de fórmula (I) que comprenden agentes quelantes de Fórmula A pueden radiomarcarse para dar una buena pureza radio-química (PRQ), a temperatura ambiente, en condiciones acuosas a pH casi neutro.
El papel del resto separador W1 es distanciar Z1 del sitio activo del componente peptídico. Por ejemplo, el resto separador W1 puede distanciar un agente antineoplásico voluminoso o un agente quelante del sitio activo del péptido.
Otros ejemplos de agentes quelantes adecuados Z1 se describen en los documentos US-A-4647447, WO89/00557, US-A-5367080, US-A-5364613 e incluyen adicionalmente aquellos definidos en la Tabla I.
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que
R2 es
en la que b es un número entero de 0 a 10;
R3 es un puente de alquileno C1-4 o alquenileno C2-4;
W1 está ausente o representa un resto separador que es un grupo hidrocarbilo C1-30 que opcionalmente incluye de 1 a 10 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, y azufre, y preferentemente procede de ácido glutárico y/o succínico y/o una unidad basada en polietilenglicol y/o una unidad de Fórmula:
Z1 es un agente antineoplásico, un agente quelante o un resto informador.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z1 es un resto informador que comprende un radionúclido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ia):
en la que
R1 es un enlace o es
en la que a es un número entero de 1 a 30;
R2 es
en la que b es un número entero de 0 a 10;
R3 es un enlace de alquileno C1-4 o alquenileno C2-4;
el Engarce es un grupo hidrocarbilo C1-30 que opcionalmente incluye de 1 a 10 heteroátomos.
4. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 3 en el que:
R3 es alquileno C1-4;
a es un número entero de de 1 a 10; y
b es 1.
5. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4 en el que:
R3 es -CH2-; y
a es 5.
6. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 en el que el Engarce se selecciona entre (II), (III) y (IV):
en las que:
n es un número entero de 1 a 20;
m es un número entero de 1 a 10;
p es un número entero de 1 a 20;
q es un número entero de 0 a 4;
r es un número entero de 1 a 10.
7. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 que es:
8. Un compuesto de fórmula (I) o (Ia) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en medicina, particularmente en el diagnóstico o formación de imágenes in vivo, por ejemplo por PET, de una enfermedad o afección asociada con la angiogénesis.
9. Una formulación radiofarmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (Ia) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (Ia) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 que comprende hacer reaccionar el compuesto correspondiente de fórmula (V):
en la que R1, R2, y R3 son como se han definido para el compuesto de fórmula (Ia) y X es un grupo saliente seleccionado entre cloro, bromo, y yodo, y es preferiblemente cloro; por reacción con el compuesto apropiado de fórmula (VI):
en la que el Engarce es como se ha definido para el compuesto de fórmula (Ia).
11. Un compuesto de fórmula (V) como se ha definido en la reivindicación 10.
12. Un kit para la preparación de un péptido radiofluorado de fórmula (Ia) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 que comprende:
(i) un compuesto de fórmula (VIa)
en la que L es un grupo saliente tal como p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato, o metanosulfonato, el Engarce es un grupo hidrocarbilo C1-30 que opcionalmente incluye de 1 a 10 heteroátomos; R es hidrógeno o un grupo protector de tiol; y
(ii) un péptido activado de fórmula (V) como se ha definido en la reivindicación 10.
13. Un kit de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende:
(i) un compuesto de fórmula (VIb), (VIc), o (VId):
n es un número entero de 1 a 20;
m es un número entero de 1 a 10;
p es un número entero de 1 a 20;
q es un número entero de 0 a 4;
r es un número entero de 1 a 10;
L es un grupo saliente tal como p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato, o metanosulfonato;
L' es un grupo saliente tal como yodo, p-toluenosulfonato, trifluorometanosulfonato, o metanosulfonato
y cuando q es 0, L' puede ser nitro o una sal de yodonio o amonio.
R es hidrógeno o un grupo protector de tiol; y
(ii) un péptido activado de fórmula (V) como se ha definido en la reivindicación 10.
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