Agentes de contraste.

Compuestos de fórmula (I)

Fórmula (I)

y sus sales e isómeros ópticamente activos,

en la que

cada uno de R1, R2 y R3 independientemente son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o ungrupo alquilo de C1 a C4 lineal o ramificado;

cada R4 independientemente son iguales o diferentes y denotan restos alquilo de C1 a C6 lineales o ramificadossustituidos con hasta 6 grupos -OH; y

cada R5 independientemente son iguales o diferentes y denotan restos alquilo de C1 a C6 lineales o ramificadossustituidos con hasta 6 grupos -OH.

Agentes de contraste

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una clase de compuestos y a composiciones de diagnóstico que contienen tales compuestos donde los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente, los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen dos grupos fenilo yodados enlazados.

La invención también se refiere a tales composiciones de diagnóstico para su uso en la formación de imágenes de diagnóstico y, en particular, formación de imágenes de rayos X, y a medios de contraste que contienen tales compuestos.

Descripción de la técnica relacionada

Toda la formación de imágenes de diagnóstico se basa en la consecución de diferentes niveles de señal de diferentes estructuras del interior del organismo. Así, por ejemplo, en la formación de imágenes de rayos X para que una estructura del organismo dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por esa estructura debe diferir de la de los tejidos circundantes. Frecuentemente, la diferencia de la señal entre la estructura del organismo y sus alrededores se denomina contraste y se han dedicado grandes esfuerzos a medios para potenciar el contraste en la formación de imágenes de diagnóstico, ya que cuanto mayor sea el contraste entre una estructura del organismo y sus alrededores, mayor será la calidad de las imágenes y mayor será su valor para el médico que realiza el diagnóstico. Además, cuanto mayor sea el contraste, menores serán las estructuras del organismo que pueden visualizarse en los procedimientos de formación de imágenes, es decir, un contraste aumentado puede dar lugar a una resolución espacial aumentada.

La calidad de diagnóstico de las imágenes depende fuertemente del nivel de ruido inherente al procedimiento de formación de imágenes y, por tanto, puede considerarse que la proporción del nivel de contraste y el nivel de ruido representa un factor de calidad de diagnóstico eficaz para imágenes de diagnóstico.

El logro de una mejora de dicho factor de calidad de diagnóstico ha sido durante mucho tiempo y sigue siendo un objetivo importante. En técnicas tales como los rayos X, la formación de imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN) y ultrasonidos, un enfoque para mejorar el factor de calidad de diagnóstico ha sido introducir materiales potenciadores del contraste formulados como medios de contraste en la región del organismo de la que se forman imágenes.

Así, en rayos X, los primeros ejemplos de agentes de contraste eran sales de bario inorgánicas insolubles que potenciaban la atenuación de rayos X en las zonas del organismo en las que se distribuían. Durante los últimos 50 años, el campo de los agentes de contraste de rayos X ha estado dominado por compuestos que contienen yodo solubles. Los medios de contraste comercialmente disponibles que contienen agentes de contraste yodados se clasifican habitualmente como monómeros iónicos tales como el diatrizoato (comercializado, p. ej., bajo el nombre comercial Gastrografen™) , dímeros iónicos tales como el ioxaglato (comercializado, p. ej., bajo el nombre comercial Hexabrix™) , monómeros no iónicos tales como el iohexol (comercializado, p. ej., bajo el nombre comercial de Omnipaque™) , iopamidol (comercializado, p. ej., bajo el nombre comercial Isovue™) , iomeprol (comercializado, p. ej., bajo el nombre comercial Iomeron™) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado bajo el nombre comercial Visipaque™) .

Los agentes de contraste de rayos X no iónicos comerciales de uso más extendido tales como los mencionados anteriormente, se consideran seguros. Se usan medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados en más de 20 millones de exploraciones de rayos X anualmente en EE. UU. y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, dado que una exploración de rayos X de contraste potenciado requerirá hasta 200 ml de medios de contraste administrados en una dosis total, existe una búsqueda constante para proporcionar medios de contraste mejorados.

La utilidad de los medios de contraste se rige en gran medida por su toxicidad, por su eficacia de diagnóstico, por los efectos adversos que pueden tener en el sujeto al que se le administra el medio de contraste y por la facilidad de almacenamiento y facilidad de administración. Dado que tales medios se usan convencionalmente para fines de diagnóstico en lugar de para lograr un efecto terapéutico directo, en general es deseable proporcionar medios que tengan el mínimo efecto posible sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o el organismo, ya que esto dará lugar a una menor toxicidad y a un menor efecto clínico adverso. En la toxicidad y los efectos biológicos adversos de un medio de contraste contribuyen los componentes del medio de formulación, p. ej., el disolvente o vehículo, así como el propio agente de contraste y sus componentes tales como iones para los agentes de contraste iónicos y también sus metabolitos.

Los principales factores que contribuyen a la toxicidad del medio de contraste se identifican como la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste y la composición iónica o la carencia de ella del medio de contraste.

Características deseables de un agente de contraste yodado son baja toxicidad del propio compuesto (quimiotoxicidad) , baja viscosidad del medio de contraste en el que se disuelve el compuesto, baja osmolalidad del medio de contraste y un alto contenido en yodo (medido frecuentemente en g de yodo por ml del medio de contraste formulado para su administración) . El agente de contraste yodado también debe ser totalmente soluble en el medio de formulación, habitualmente un medio acuoso, y permanecer en solución durante su almacenamiento.

Las osmolalidades de los productos comerciales y, en particular, de los compuestos no iónicos, son aceptables para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos, aunque sigue habiendo margen de mejora. En la arteriografía coronaria, por ejemplo, la inyección en el aparato circulatorio de una dosis por inyección intravenosa rápida de medio de contraste ha provocado efectos secundarios graves. En este procedimiento, durante un periodo de tiempo corto fluye medio de contraste en lugar de sangre a través del aparato y las diferencias en la naturaleza química y fisicoquímica del medio de contraste y la sangre que reemplaza pueden provocar efectos adversos no deseables tales como arritmias, prolongación QT y disminución de la fuerza de contracción cardiaca. Tales efectos se observan, en particular, con agentes de contraste iónicos donde se asocian efectos osmotóxicos con la hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Son particularmente deseables medios de contraste que son isotónicos o ligeramente hipotónicos con los fluidos del organismo. Los medios de contraste de osmolaridad baja tienen toxicidad renal baja, lo cual es particularmente deseable. La osmolalidad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.

En pacientes con insuficiencia renal aguda, la nefropatía inducida por medio de contraste sigue siendo una de las complicaciones clínicamente más importantes del uso de medio de contraste yodado. Aspelin, P et al., The New England Journal of Medicine, vol. 348:491-499 (2003) concluyeron que el desarrollo de nefropatía inducida por medio de contraste puede ser menos probable en pacientes de alto riesgo cuando se usa iodixanol en lugar de un medio de contraste no iónico de osmolaridad baja.

La parte de la población de pacientes considerados como pacientes de alto riesgo está en aumento. Para satisfacer la necesidad de mejora continua de agentes de diagnóstico de rayos X in vivo para la totalidad de población de pacientes, existe una búsqueda continua para descubrir agentes de contraste de rayos X que tengan propiedades mejoradas, también con respecto a la nefrotoxicidad inducida por contraste (NIC) .

Para mantener el volumen de inyección de los medios de contraste lo más bajo posible, es altamente deseable formular medios de contraste con una alta concentración de yodo/ml y seguir manteniendo la osmolalidad de los medios en un nivel bajo, preferentemente por debajo de o cercano a la isotonicidad. El desarrollo de agentes de contraste monoméricos no iónicos y, en particular, de dímeros de bis (triyodofenilo) no iónicos tales como... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

Fórmula (I) 5 y sus sales e isómeros ópticamente activos, en la que

cada uno de R1, R2 y R3 independientemente son iguales o diferentes y denotan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 a C4 lineal o ramificado; cada R4 independientemente son iguales o diferentes y denotan restos alquilo de C1 a C6 lineales o ramificados

sustituidos con hasta 6 grupos -OH; y 10 cada R5 independientemente son iguales o diferentes y denotan restos alquilo de C1 a C6 lineales o ramificados sustituidos con hasta 6 grupos -OH.

2. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que cada R1, R2 y R3 denota un átomo de hidrógeno y/o un grupo metilo.

3. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 o 2 en el que cada R1 denota un grupo metilo, cada R2 15 denota un átomo de hidrógeno y cada R3 denota un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

4. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que cada R4 denota un grupo alquilo de cadena lineal de C1 a C6 mono-, di- y tri-hidroxilado.

5. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 4 en el que R4 porta un grupo hidroxilo en la posición w y no está sustituido en la posición Q.

6. Compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 5 y 6 en el que todos los R4 son iguales y son restos 2, 3dihidroxipropilo.

7. Compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores en los que R5 denota un grupo alquilo de cadena lineal de C1 a C6 mono-, di- y tri-hidroxilado.

8. Compuesto como se reivindica en la reivindicación 7 en el que R5 son restos propilo di- o tri hidroxilados y/o 25 restos di-hidroxi-etilo.

9. Compuesto como se reivindica en las reivindicaciones 7 u 8 en el que cada R5 son iguales y son restos 1, 2dihidroxietilo o hidroximetilo.

10. Compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo de

N1, N1'- (2, 3-dihidroxibutano-1, 4-diil) bis (N3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (2-hidroxiacetamido) -2, 4, 6- triyodo-N1, N330 dimetilisoftalamida) ;

N1, N1'- (2, 3-dihidroxibutano-1, 4-diil) bis (5- (2, 3-dihidroxipropanamido) -N3- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodoN1, N3-dimetilisoftalamida) ;

N1, N1'- (2, 3-dihidroxibutano-1, 4-diil) bis (N3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (2-hidroxiacetamido) -2, 4, 6-triyodo-N1metilisoftalamida) ; y

N1, N1'- ( (2R, 3S) -2, 3-dihidroxibutano-1, 4-diil) bis (N3- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (2-hidroxiacetamido) -2, 4, 6triyodoisoftalamida) .

11. Una composición de diagnóstico de rayos X que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores junto con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición de diagnóstico que contiene un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en exploraciones de contraste de rayos X.