Agentes de contraste.

Compuestos de fórmula (I)

Fórmula (I)

y sales o isómeros ópticamente activos de los mismos,

en la que:

cada uno de R1 es el mismo o diferente y representa un resto - (CX2) n-R3-R;

R2 representa hidrógeno o alquilo de C1-C4 en el que el grupo alquilo puede estar substituido por grupos hidroxilo o

interrumpido por un átomo de oxígeno;

cada uno de R3 es el mismo o diferente y representa un resto de fórmula –Z-CY-NR5, en la que R5 tiene el mismo

significado de R2;

Y representa oxígeno y azufre;

X representa hidrógeno o hidroxilo;

Z representa oxígeno o un grupo NH;

n es un número entero de 1 a 4; y

cada uno de R independientemente es el mismo o diferente y representa un grupo fenilo triyodado, substituido además por dos grupos R4 en los que cada R4 son el mismo o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un resto hidrófilo no iónico, a condición de que al menos un grupo R4 en el compuesto de fórmula (I) sea un resto hidrófilo, seleccionado entre el grupo de polihidroxialquilo de C1-5, hidroxialcoxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono e hidroxipolialcoxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono , unidos al grupo fenilo triyodado mediante un enlace amida.

Agentes de contraste

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una clase de compuestos y a composiciones de diagnóstico que contienen dichos compuestos, en los que los compuestos son compuestos que contienen yodo. Más específicamente, los compuestos que contienen yodo son compuestos químicos que contienen un resto central alifático que contienen funciones urea

o uretano que permiten la disposición de tres grupos fenilos yodados unidos a las mismas.

La invención se refiere igualmente al uso de dichas composiciones de diagnóstico como agentes de contraste en la obtención de imágenes de diagnóstico y, en particular, en la obtención de imágenes por rayos X y a medios de contraste que contienen dichos compuestos.

Descripción de la técnica relacionada

Todas las imágenes de diagnóstico se basan en la obtención de diferentes niveles de señales procedentes diferentes estructuras dentro del cuerpo. Así, por ejemplo, en la obtención de imágenes por rayos X, para que una estructura de cuerpo dada sea visible en la imagen, la atenuación de los rayos X por dicha estructura debe ser diferente de la de los tejidos del entorno. La diferencia en la señal entre la estructura del cuerpo y sus entornos es frecuentemente denominada contraste y se han dedicado muchos esfuerzos en medios para potenciar el contraste en la obtención de imágenes de diagnóstico, puesto que cuanto mayor sea el contraste entre una estructura del cuerpo y sus entornos, mayor será la calidad de las imágenes y mayor su valor en la ejecución física de la diagnosis. Más aún, cuanto mayor sea el contraste, menor serán las estructuras del cuerpo que puedan ser visualizadas mediante procedimientos de obtención de imágenes, es decir, un incremento de contraste puede conducir a un incremento de resolución espacial.

La calidad de diagnóstico de las imágenes depende fuertemente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de obtención de imágenes, y la relación del nivel de contraste con el nivel de ruido puede, en consecuencia, considerarse que representa un factor de calidad de diagnóstico eficaz para las imágenes de diagnóstico.

El logro de una mejora en dicho factor de calidad de diagnóstico ha sido, y sigue siendo aún, un objetivo importante. En técnicas tales como de rayos x, obtención de imágenes por resonancia magnética (IRM) y ultrasonidos, una vía para mejorar el factor de calidad de las imágenes ha sido la de introducir materiales que potencien el contraste formulados como medios de contraste dentro de la región del cuerpo a ser reproducida mediante imágenes.

Así, los primeros ejemplos de agentes de contraste para rayos X fueron sales de bario inorgánicas insolubles las cuales potenciaron la atenuación de los rayos X en las zonas del cuerpo dentro del cual estaban distribuidas. Durante los últimos 50 años, el campo de los agentes de contraste para rayos X ha estado dominado por compuestos conteniendo yodo soluble. Los medios de contraste comercialmente disponibles conteniendo agentes de contraste yodados están usualmente clasificados como monómeros iónicos tal como diatrizoato (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial GastrografenTM) , dímeros iónicos tal como ioxaglato (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial HexabrixTM) , monómeros no iónicos tal como iohexol (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial OmnipaqueTM) , iopamidol (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial IsovueTM) , iomeprol (comercializado, por ejemplo, con el nombre comercial IomeronTM) y el dímero no iónico iodixanol (comercializado con el nombre comercial VisipaqueTM) .

Los agentes de contraste para rayos X no iónicos comerciales los más ampliamente usados tales como los mencionados anteriormente, son considerados seguros. Los medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados son usados en más de 20 millones exámenes por rayos X anualmente en los Estados Unidos de América y el número de reacciones adversas se considera aceptable. Sin embargo, puesto que un examen por rayos X de contraste potenciado requerirá hasta aproximadamente 200 ml de medios de contraste administrado en una dosis total, existe un estímulo continuo para proporcionar medios de contraste mejorados.

La utilidad de los medios de contraste está en gran medida condicionada por sus toxicidades, por sus eficacias en los diagnósticos, por los efectos adversos que puedan tener sobre el sujeto al cual se ha administrado el medo de contraste, y por la facilidad de almacenamiento y facilidad de administración. Puesto que dichos medios son usados convencionalmente para fines de diagnóstico más que para lograr un efecto terapéutico directo, es generalmente deseable el proporcionar medios que tengan un efecto tan pequeño como sea posible sobre los diversos mecanismos biológicos de las células o del cuerpo, ya que esto conducirá a reducir la toxicidad y reducir el efecto clínico adverso. A la toxicidad y los efectos biológicos adversos de un medio de contraste contribuyen los componentes del medio de formulación, por ejemplo, el disolvente o vehículo, así como el propio agente de contraste y sus componentes tales como los iones en los agentes de contraste iónicos e igualmente por sus metabolitos.

Los factores fundamentales que contribuyen a la toxicidad del medio de contraste se identifican con la quimiotoxicidad del agente de contraste, la osmolalidad del medio de contraste y la composición iónica o carencia de la misma del medio de contraste.

Las características deseables de un agente de contraste yodado son baja toxicidad del propio compuesto (quimiotoxicidad) , baja viscosidad del medio de contraste en el cual se disuelve el compuesto, baja osmolalidad del medio de contraste y un alto contenido en yodo (frecuentemente medido en gramos de yodo por ml del medio de contraste formulado para administración) . Igualmente, el agente de contraste yodado debe ser completamente soluble en el medio de formulación, usualmente un medio acuoso, y permanecer en solución durante el almacenamiento.

Las osmolalidades de los productos comerciales, y en particular de los compuestos no iónicos, es aceptable para la mayoría de los medios que contienen dímeros y monómeros no iónicos, aunque existe todavía campo para la mejora. En angiografía coronaria, por ejemplo, la inyección dentro del sistema circulatorio de una dosis de bolo de medio de contraste ha causado severos efectos secundarios. En este procedimiento, el medio de contraste fluye más que la sangre a través del sistema durante un corto periodo de tiempo, y las diferencias en la naturaleza química y fisicoquímica del medio de contraste y la sangre a la que a esta reemplaza, pueden causar efectos adversos no deseables tales como arritmias, prolongación del QT y reducción en la fuerza de contracción cardíaca. Dichos efectos se observan en particular con los agentes de contraste iónicos, en los cuales los efectos osmotóxicos están asociados con la hipertonicidad del medio de contraste inyectado. Los medios de contraste que son isotónico o ligeramente hipotónicos con los fluidos del cuerpo son particularmente deseables. Los medios de contraste osmolarmente bajos tienen baja toxicidad renal, lo cual es particularmente deseable. La osmolalidad es una función del número de partículas por unidad de volumen del medio de contraste formulado.

Para mantener el volumen de inyección del medio de contraste tan bajo como sea posible, es altamente deseable el formular los medios de contraste con alta concentración de yodo/ml, y además mantener la osmolalidad del medio a un bajo nivel, preferiblemente por debajo o cerca de la isotonicidad. El desarrollo de agentes de contraste monómeros no iónicos y, en particular dímeros bis (triyodofenilo) no iónicos tal como iodixanol (Patente EP 108638) , ha proporcionado medios de contraste con osmotoxicidad reducida que permite lograr la concentración de yodo eficaz para el contraste con solución hipotónica, e incluso ha permitido la corrección del desequilibrio iónico mediante la inclusión de iones de plasma al mismo tiempo que se mantiene al medio de contraste VisipaqueTM a la osmolalidad deseada (Patentes WO 90/01194 y WO 91/13636) .

Los medios de contraste para rayos X a la concentración alta de yodo comercial tienen una viscosidad relativamente alta, que varía desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 60 mPas a la temperatura ambiente. Generalmente, los medios de contraste en los que el agente... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I)

Fórmula (I)

y sales o isómeros ópticamente activos de los mismos, en la que: cada uno de R1 es el mismo o diferente y representa un resto - (CX2) n-R3-R; R2 representa hidrógeno o alquilo de C1-C4 en el que el grupo alquilo puede estar substituido por grupos hidroxilo o

interrumpido por un átomo de oxígeno;

cada uno de R3 es el mismo o diferente y representa un resto de fórmula –Z-CY-NR5, en la que R5 tiene el mismo significado de R2; Y representa oxígeno y azufre; X representa hidrógeno o hidroxilo; Z representa oxígeno o un grupo NH; n es un número entero de 1 a 4; y cada uno de R independientemente es el mismo o diferente y representa un grupo fenilo triyodado, substituido

además por dos grupos R4 en los que cada R4 son el mismo o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un resto hidrófilo no iónico, a condición de que al menos un grupo R4 en el compuesto de fórmula (I) sea un resto hidrófilo, seleccionado entre el grupo de polihidroxialquilo de C1-5, hidroxialcoxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono e hidroxipolialcoxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono , unidos al grupo fenilo triyodado mediante un enlace amida.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 es el mismo o diferente y representa un resto (CH2) n-R3-R, en el que R3, R y n son tal como se han definido en la reivindicación 1.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que cada uno de R3 es el mismo y representa un resto de fórmula -NH-CO-NR5-, en la que R5 tiene el mismo significado de R2, preferiblemente R2 representa hidrógeno o metilo.

4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que cada R3 representa un resto de fórmula -O-CO-NH-.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n representa el número entero de 1 ó

2.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 representa hidrógeno o metilo.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que cada uno de R4 es el mismo o diferente y está seleccionado entre el grupo de las fórmulas -CONH-CH2-CH2OH -CONH-CH2-CHOH-CH2OH -CON (CH3) CH2-CHOH-CH2OH -CONH-CH- (CH2OH) 2 -CON- (CH2-CH2OH) 2 -CON- (CH2-CH2OH-CH2OH) 2 -CONH2

- CONHCH3 -NHCOCH2OH

- N (COCH3) H -N (COCH3) alquilo de C1-3

- N (COCH3) -mono, bis o tris-hidroxialquilo de C1-4 -N (COCH2OH) -hidrógeno, mono, bis o tris-hidroxialquilo de C1-4 -N (CO-CHOH-CH2OH) -hidrógeno, mono, bis o tris-hidroxialquilo de C1-4 -N (CO-CHOH-CHOH-CH2OH) -hidrógeno, mono, bis o tris-hidroxialquilo de C1-4 -N (COCH2OH) 2 -CON (CH2-CHOH-CH2OH) (CH2-CH2OH) -CONH-C (CH2OH) 3 -CONH-CH (CH2OH) (CHOH-CH2OH) -morfolino-4-carbonilo.

8. Compuestos según la reivindicación 7, en los que cada uno de R4 es el mismo o diferente y está seleccionado entre el grupo de las fórmulas

- CON (CH3) CH2-CHOH-CH2OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH, -CONH-CH- (CH2OH) 2, -CON- (CH2-CH2OH) 2, -CON (CH2-CH2OH-CH2OH) 2, -NHCOCH2OH y -N (COCH2OH) -mono, bis o tris-hidroxialquilo de C1-4.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que cada R4 son iguales.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en la que cada uno de R4 representa -CONH-CH2-CHOH-CH2OH.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado entre el grupo de N, N’-bis- (2, 3dihidroxipropil) -5-[3- (3-{3-[N, N’-bis- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodofenil]ureido}-2-{3-[N, N’-bis- (2, 3-dihidroxipropil) 2, 4, 6-triyodofenil]ureidometil}-2-metilpropil) ureido]-2, 4, 6-triyodoisoftalamida;

N, N’-bis- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (3-{3-{3-[3, 5-bis- (2, 3-dihidroxipropilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodofenil]ureido}-2-hidroximetil2-[3, 5-bis- (2, 3-dihidroxipropilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodofenil]ureido) metil]propil}ureido) -2, 4, 6-triyodoisoftalamida; Tris (N, N, N’, N’-tetraquis- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (3, 3-dimetilureido) -2, 4, 6-triyodoisoftalamida) etano; Tris (etil-3-[2, 4, 6-triyodo-3, 5-bis- (morfolino-4-carbonil) fenil]urea) metano; Tris- (N, N’-bis- (2, 3-dihidroxipropil) -5- (3-etilureido) -[2, 4, 6-triyodo-N, N’-dimetilisoftalamida) metano; Tris- (N, N, N’, N’-tetraquis- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo-5- (3-metil-3-propilureido) isoftalamida) metano; Tris-{3-[3, 5-bis- (2, 3-dihidroxipropilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodofenilcarbamoiloxipropil}metano; Tris- (éster metilo del ácido [3, 5-bis- (2, 3-dihidroxipropilcarbamoil) -2, 4, 6-triyodofenil]carbámico) etano.

12. Una composición de diagnóstico que comprende un compuesto de fórmula (I) definida en las reivindicaciones 1 a 11, conjuntamente con un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente.

13. Una composición de diagnóstico definida en la reivindicación 12, para uso en exámenes de contraste para rayos

X.

14. Una composición de diagnóstico definida en la reivindicaciones 12 para uso en diagnosis, que comprende la administración de la composición al cuerpo humano o animal, el examen del cuerpo con un dispositivo de diagnóstico y la recopilación de datos procedentes del examen.