Agentes antiinflamatorios.

Uso de un compuesto de formula general (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacionde un medicamento para el tratamiento de una alteracion inflamatoria elegida del grupo formado por esclerosismultiple,

infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, aterosclerosis,vasculitis, infeccion o replicacion virica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en eltransplante de organos, retraso funcional en injertos u organos, psoriasis, heridas cutaneas, malaria, tuberculosis,alergias, enfermedad de Alzheimer, supresion de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis:en la que

X es -CO-R1 o -SO2-R2,

R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 atomos de carbono que esta di-sustituido en elcarbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionadosentre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a20 atomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 atomos de carbono.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2004/005030.

Solicitante: CAMBRIDGE ENTERPRISE LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: THE OLD SCHOOLS TRINITY LANE CAMBRIDGE CAMBRIDGESHIRE CB2 1TN REINO UNIDO.

Inventor/es: GRAINGER,DAVID JOHN, FOX,DAVID JOHN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61P19/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07D223/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos en posición 2.
  • C07D223/12 C07D 223/00 […] › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07K5/06 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Dipéptidos.
  • C07K5/08 C07K 5/00 […] › Tripéptidos.

PDF original: ES-2390272_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Agentes antiinflamatorios

La invención se refiere al uso de derivados de 3-aminocaprolactama para preparar un medicamento destinado a prevenir o tratar alteraciones inflamatorias.

La inflamación es un componente importante de la defensa fisiológica del hospedador. Sin embargo, cada vez está claro más que las respuestas inflamatorias inapropiadas en el tiempo o en el espacio juegan un papel en un amplio abanico de enfermedades, incluyendo aquellas con un obvio componente leucocítico (tal como enfermedades autoinmunes, asma o aterosclerosis) , pero también en enfermedades en las que adicionalmente no se han considerado implicados los leucocitos (tales como osteoporosis o enfermedad de Alzheimer) .

Las quimiocinas son una gran familia de moléculas de señalización con homología con la interleucina-8 que se han

implicado en la regulación del tráfico de leucocitos tanto en estados fisiológicos como patológicos. Con más de 50 ligandos y 20 receptores implicados en la señalización de las quimiocinas, el sistema tiene la densidad de información necesaria para dirigir a los leucocitos a través del los complejos procesos reguladores inmunitarios desde la médula ósea, hacia la periferia, después de nuevo a través de órganos linfáticos secundarios. Sin embargo, esta complejidad del sistema de quimiocinas tiene, para empezar, metodologías farmacológicas obstaculizadas para modular las respuestas inflamatorias mediante el bloqueo de receptores de quimiocinas. Ha resultado difícil determinar qué receptor (es) de quimiocinas deberían inhibirse para producir un beneficio terapéutico en una enfermedad inflamatoria dada.

Más recientemente se ha descrito una familia de agentes que bloquean la señalización mediante un amplio abanico

de quimiocinas simultáneamente: Reckless y col., Biochem J. (1999) 340: 803 -811. Se encontró que el primero de dichos agentes, un péptido denominado "Péptido 3", inhibía la migración de leucocitos inducida por 5 quimiocinas diferentes, dejando inalterada la migración en respuesta a otros factores quimiotácticos (tales como fMLP o TGFbeta) . Este péptido, y sus análogos tales como el NR58-3.14.3 (es decir, la ID de secuencia nº1 c (DCys-DGIn-DlleDTrp-DLys-DGIn-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys) -NH2) , se denominan colectivamente "inhibidores de quimiocinas de amplio espectro" ("Broad Spectrum Chemokine inhibitors", BSCIs) . Grainger y col., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034 han demostrado subsiguientemente que los BSCIs tienen una actividad antiinflamatoria potencialmente útil en un abanico de modelos animales de enfermedades. Interesantemente, el bloqueo simultáneo de múltiples quimiocinas no está asociado aparentemente con una toxicidad aguda o crónica, lo que sugiere que esta metodología puede ser una estrategia útil para desarrollar nuevas medicaciones antiinflamatorias con beneficios

similares a los esteroides, pero con efectos secundarios reducidos.

Sin embargo, los péptidos y los derivados peptídicos tales como el NR58-3.14.3, pueden no ser óptimos para su uso in vivo. Son bastante caros de sintetizar y tienen unas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas relativamente desfavorables. Por ejemplo, el NR58-3.14.3 no es biodisponible por vía oral y es aclarado del plasma con un período de semivida de menos de 30 minutos después de su inyección intravenosa.

Se han adoptado dos estrategias paralelas para identificar nuevas preparaciones que conservan las propiedades antiinflamatorias del péptido 3 y del NR58-3.14.3, pero con unas características mejoradas para su uso como productos farmacéuticos. En primer lugar, se ha desarrollado una serie de análogos peptídicos, algunos de los

45 cuales tienen semividas plasmáticas más largas que el NR58-3.14.3 y que son considerablemente más baratos de sintetizar. En segundo lugar, una estructura detallada: se ha llevado a cabo un análisis de la actividad de los péptidos para identificar los farmacóforos clave y diseñar pequeñas estructuras no peptídicas que conserven las propiedades beneficiosas del péptido original.

Esta segunda metodología produjo diversas series estructuralmente distintas de compuestos que conservaban las propiedades antiinflamatorias de los péptidos, incluyendo los derivados 16-amino y 16-aminoalquilo del alcaloide yohimbina, así como un abanico de 3-aminoglutarimidas N-sustituidas. (Referencia: Fox y col., J Med Chem 45 (2002) 360 -370: documentos WO 99/12968 y WO 00/42071.) Todos estos compuestos son inhibidores de quimiocinas de amplio espectro que conservan la selectividad sobre factores quimiotácticos que no son quimiocinas,

55 y se ha demostrado que varios de ellos bloquean la inflamación aguda in vivo.

El más potente y selectivo de estos compuestos era la (S) -3- (undec-10-enoil) -aminoglutarimida (NR58.4) , que inhibió la migración inducida por quimiocinas in vitro con una DE50 de 5 nM. Sin embargo, estudios adicionales revelaron que el anillo de aminoglutarimida era susceptible a una apertura enzimática del anillo en el suero. Consecuentemente, para algunas aplicaciones (por ejemplo, cuando la inflamación en tratamiento es crónica, tal como enfermedades autoinmunes) estos compuestos pueden no tener propiedades óptimas, y puede ser superior un compuesto más estable con unas propiedades antiinflamatorias similares.

Como metodología para identificar dichos análogos estables, se han ensayado varios derivados de la (S) -3- (undec

65 10-enoil) -aminoglutarimida para comprobar su estabilidad en suero. Uno de dichos derivados, el análogo 6-desoxo de la (S) -3- (undec-10-enoil) -tetrahidropiridin-2-ona, es completamente estable en el suero humano durante al menos

7 días a 37°C, pero tiene una potencia considerablemente reducida en comparación con la molécula parental.

Los derivados amídicos de la 3-aminocaprolactama ya se han descrito en la materia. Por ejemplo:

− la Solicitud de Patente Japonesa nº 09087331 describe derivados amídicos de la 3-aminocaprolactama en los que la cadena lateral alquílica de amida puede contener desde 2 hasta 30 átomos de carbono. Estos compuestos se han presentado como agentes gelificantes de aceite.

− la patente de EE.UU. nº 6.395.282 describe conjugados inmunógenos que comprenden una molécula portadora acoplada a un autoinductor de una bacteria gramnegativa, en los que dicho autoinductor puede ser un derivado

amídico de la 3-aminocaprolactama en el que la cadena lateral alquílica de amida puede contener hasta 34 átomos de carbono. Sin embargo, sólo se desvela un uso terapéutico para los conjugados, y no para el derivado amídico aislado.

− un artículo de Weiss y col. (Research Communications in Psychology, Psychiatr y and Behavior (1992) , 17 (3 4) , 153 -159) desvela una serie de derivados amídicos de la 3-aminocaprolactama, y entre otros, la 315 hexanamido-DL-ε-caprolactama y la 3-dodecanamido-DL-ε-caprolactama. Estos compuestos se presentan como

portadores únicamente de una actividad in vitro pero sin un efecto significativo in vivo.

En otras palabras, aunque ciertamente se conocen en la materia algunos derivados amidoalquílicos de la 3aminocaprolactama, no se ha descrito un uso farmacéutico real para los derivados amídicos de la 3

aminocaprolactama.

La invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula general (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una alteración inflamatoria elegida del grupo formado por esclerosis múltiple, infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho

inestable, aterosclerosis, vasculitis, infección o replicación vírica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en el transplante de órganos, retraso funcional en injertos u órganos, psoriasis, heridas cutáneas, malaria, tuberculosis, alergias, enfermedad de Alzheimer, supresión de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis:

en la que X es -CO-R1 o -SO2-R1, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una alteración inflamatoria elegida del grupo formado por esclerosis múltiple, infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, aterosclerosis, vasculitis, infección o replicación vírica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en el transplante de órganos, retraso funcional en injertos u órganos, psoriasis, heridas cutáneas, malaria, tuberculosis, alergias, enfermedad de Alzheimer, supresión de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis:

en la que X es -CO-R1 o -SO2-R2, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a

20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que X tiene el mismo significado que en la reivindicación 1.

3. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que X es -CO-R1 o -SO2-R2, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados 30 entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a 20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el compuesto es un compuesto de fórmula (I') o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en la que X tiene el mismo significado que en la reivindicación 3.

5. Un compuesto de fórmula general (I) :

en la que X es -CO-R1 o -SO2-R2, R1 es un radical alquilo, haloalquilo, alquenilo o alquinilo de 4 a 20 átomos de carbono que está di-sustituido en el carbono de R1 unido directamente al carbono carbonilo de X con los mismos o diferentes grupos seleccionados

entre: radicales alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, alquinilo o alquilamino, de tal forma que R1 es de 4 a 20 átomos de carbono; y R2 es un radical alquilo lineal o ramificado de 4 a 20 átomos de carbono.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene una fórmula general (I') :

en la que X tiene el mismo significado que en la reivindicación 5.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en los que el compuesto es (S) -3- (2', 2'-dimetil-dodecanoil) aminocaprolactama o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en los que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

- (R) -3- (2', 2'-Dimetil-dodecanoil) amino-caprolactama; - (S) -3- (2', 2' -Dimetil-pentanoil) amino-caprolactama; - (S) -3- (2', 2'-Dimetil-pent-4-enoil) amino-caprolactama; - (S) -3- (2', 2'-Dimetil-propionil) amino-caprolactama; - (S) -3- (2', 2'-Dimetil-butiril) amino-caprolactama;

- (S, E) -3- (2', 2'-Dimetil-dodec-4'-enoil) amino-caprolactama; - (S) -3- (2', 2', 5'-Trimetil-hex-4'-enoil) amino-caprolactama; - (S) -3- (2', 2', 5'-Trimetil-hexanoil) amino-caprolactama; - (S) -3- (Decanosulfonil) amino-caprolactama; - (S) -3- (Dodecanosulfonil) amino-caprolactama;

- (S) -3- (Tetradecanosulfonil) amino-caprolactama; - (S) -3- (Hexadecanosulfonil) amino-caprolactama; - (S) -3- (Octadecanosulfonil) amino-caprolactama; - (S) - (3'-Cloro-2'- (clorometil) -2'-metilpropionil) amino-caprolactama;

y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en los que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: (S) -3- (2', 2'-dimetil-dodecanoil) amino-caprolactama, (S') -3- (2', 2'-dimetil-propionil) amino-caprolactama y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

10. Compuestos, composiciones y usos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en los que los 4 a 20 átomos de carbono comprenden de 5 a 20 átomos de carbono, de 8 a 20 átomos de carbono, de 9 a 20 átomos de carbono, de 10 a 18 átomos de carbono, de 12 a 18 átomos de carbono, de 13 a 18 átomos de carbono, de 14 a 18 átomos de carbono, o de 13 a 17 átomos de carbono.

11. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicacione.

5. 10 para su uso en el tratamiento de una alteración inflamatoria elegida del grupo formado por esclerosis múltiple, infarto, enfermedad arterial coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, aterosclerosis, vasculitis, infección o replicación vírica, asma, osteoporosis, crecimiento tumoral, artritis reumatoide, rechazo en el transplante de órganos, retraso funcional en

injertos u órganos, psoriasis, heridas cutáneas, malaria, tuberculosis, alergias, enfermedad de Alzheimer, supresión de la respuesta inmunitaria, ALS y fibrosis.


 

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