Agentes antifúngicos de pirrol.

Un compuesto que es un derivado de pirrol de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica:**Fórmula**

en la que:

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-10 C8, -COR' o -SO2

(alquilo C1-C4) sin sustituir o sustituidos, o un grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 o -A4;

A1 representa un enlace o un grupo fenilo, naftilo, grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 8 a miembros sin sustituir o sustituido;

A2 y A3 son iguales o diferentes y representan cicloalquilo C3-C6 o un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido;

A4 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido en el que 1 o 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con un grupo seleccionado de >C(≥O), >S(≥O)2, >C(≥NOR7) en el que R7 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C≥CH2 o >C(-OCH2CH2O-);

L1 representa un enlace, un grupo alquileno C1-C6 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- están independientemente sustituidos con -O- o -NR'-, o un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros en el que R' es hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alquilo C1-C4 sustituido con un grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir; L2 representa -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R"-, -CONR'R"- o -SO2-;

L3 representa un enlace o un grupo alquileno C1-C4 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- están independientemente sustituidos con -O-, -S- o -NR'-;

n es 1;

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-C4;

R5 representa un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado de arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, hidrógeno, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3;

B1 representa un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido;

B2 representa un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido;

B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido en el que 1 o 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con un grupo seleccionado de >C(≥O), >S(≥O)2, >C(≥NOR11) en la que R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C≥CH2 o >C(-OCH2CH2O-);

R2 y R3, junto con los átomos de anillo a los que están unidos, forman un anillo de piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo;

R4 representa hidrógeno, halógeno, fenilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -OR', -CO2R', - CONR'R", -COR', -CN, -NO2, -NR'R" o CF3 en las que R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo C1- C4;

Y representa alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8;

Z representa halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R", -SO3H, -NR'R", -NR'COR', - NO2, -CO2R', -CONR'R", -COR', -OCOR', -CN, -CF3, -NSO2R', -OCONR'R" o -CR'≥NOR";

a menos que se especifique de otro modo, R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;

a menos que se especifique de otro modo, un grupo o resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir; y en la que:

un grupo sustituido o resto alquilo, alquenilo o alquinilo es dicho grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, (alquil C1- C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -S(alquilo C1-C4), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -CONR'R' y -NR'CO(alquilo C1-C4) en las que R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, en las que los sustituyentes sobre un grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido están ellos mismos sin sustituir o, el caso de sustituyentes alcoxi C1-C4, pueden estar adicionalmente sustituidos con metoxi o etoxi sin sustituir;

un grupo cicloalquilo sustituido es dicho grupo cicloalquilo que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Z y -Y-Z en las que Y y Z son como se han definido anteriormente en este documento.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13167337.

Solicitante: F2G Limited.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: Lankro Way Eccles Manchester Greater Manchester M30 0BH REINO UNIDO.

Inventor/es: DAVIES, GARETH MORSE, DOWNHAM,ROBERT, PAYNE,Lloyd,James, SIBLEY,Graham,Edward,Morris, LAW,DEREK, OLIVER,JASON DAVID, BIRCH,MIKE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/10 (Antifúngicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/60 (1,4-Diazinas; 1,4-Diazinas hidrogenadas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/36 (ciclos de cinco elementos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/76 (1,3-Oxazoles; 1,3-Oxazoles hidrogenados)

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Fragmento de la descripción:

Agentes antifúngicos de pirrol Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirrol, combinaciones y composiciones que comprenden los compuestos de pirrol y agentes antifúngicos conocidos, y a su uso terapéutico en la prevención o tratamiento de enfermedades fúngicas. También se refiere al uso de los compuestos, combinaciones y composiciones como fungicidas agrícolas.

Antecedentes de la invención

Las infecciones fúngicas invasivas gozan de un gran reconocimiento como enfermedades del huésped inmunodeprimido. Durante los últimos veinte años ha habido aumentos significativos en el número de casos registrados de infección fúngica (Groll y col., 1996. J Infecí 33, 23-32). En parte, esto es debido al elevado conocimiento y diagnóstico mejorado de la infección fúngica. Sin embargo, la causa primaria de este aumento de la incidencia es el gran aumento en el número de individuos susceptibles. Esto es debido a varios factores que incluyen terapias inmunodepresoras nuevas y agresivas, elevada supervivencia en el cuidado intensivo, elevados números de procedimientos de trasplante y mayor uso de antibióticos en el mundo.

En ciertos grupos de pacientes, la infección fúngica se produce a alta frecuencia; receptores de trasplante de pulmón tienen una frecuencia de hasta el 20 % de colonización e infección con un organismo fúngico y la infección fúngica en receptores de trasplante de citoblastos hemopoyéticos alógenos es de hasta el 15 % (Ribaud y col., 1999, Clin Infecí Dis. 28:322-30).

Actualmente solo están disponibles cuatro clases de fármacos antifúngicos para tratar infecciones fúngicas sistémicas. Éstas son los polienos (por ejemplo, anfotericina B), los azoles (por ejemplo, ketoconazol o itraconazol), las equinocandinas (por ejemplo, caspofungina) y flucitosina.

Los polienos son la clase más antigua de agente antifúngico que se introdujo por primera vez en los años 50. El modo exacto de acción sigue sin estar claro, pero los polienos son solo eficaces contra organismos que contienen esteróles en sus membranas externas. Se ha propuesto que la anfotericina B interacciona con los esteróles de la membrana para producir poros que permiten la fuga de componentes citoplásmicos y la posterior muerte celular.

Los azoles trabajan por la inhibición de la 14a-desmetilasa mediante un mecanismo dependiente de citocromo P450. Esto conduce a una reducción del esteral de membrana el ergosterol y a la acumulación de precursores de esteral que producen una membrana plasmática con fluidez y estructura alteradas.

Las equinocandinas funcionan por la inhibición de la enzima sintética de la pared celular la p-glucano sintasa. Esto conduce a la formación de pared celular anormal, sensibilidad osmótica y lisis de células.

La flucitosina es un análogo de la pirimidina que interfiere con el metabolismo celular de la pirimidina, además de la síntesis de ADN, ARN y de proteínas. Sin embargo, la generalizada resistencia a flucitosina limita su uso terapéutico.

Puede observarse que hasta la fecha los agentes antifúngicos actualmente disponibles actuaban principalmente contra solo dos dianas celulares; los esteróles de la membrana (polienos y azoles) y la p-glucano sintasa (equinocandinas).

Se ha informado ampliamente de resistencia a tanto los azoles como a los polienos dejando solas a las equinocandinas recientemente introducidas para combatir las infecciones fúngicas invasivas. A medida que aumenta el uso de equinocandinas, se producirá inevitablemente resistencia por hongos.

Se requiere la identificación de nuevas clases de agentes antifúngicos que prometan a los pacientes resultados terapéuticos positivos.

Los documentos WO 2006/123145, WO 2008/062182 y WO 2008/145963 desvelan agentes antifúngicos.

Los siguientes documentos mencionan compuestos de pirrol sin referencia a sus propiedades antifúngicas: Tetrahedron (2001), 57(27), 5873-5878, European Journal of Medicinal Chemistry (1998), 33(3), 201-207, documento WO 2008/106860, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(14), 3814-3818, documento US 2005090541 A1, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(3), 545-553, Tetrahedron Letters (2000), 41(25), 4991-4995, documento WO 9633973, Journal ofthe Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1992), (17), 2175-87, Liebigs Annalen der Chemie (1991), (1), 67- 70, documento US 3573294, Canadian Journal of Chemistry (1971), 49(6), 919-22, documentos FR 1556822, US

3458515, Journal of Heterocyclic Chemistry (1967), 4(3), 335-8, Organic Letters (2002), 4(7), 1103-1105, Tetrahedron (1978), 34(2), 241-5, documento US 3202654, Dannhardt y col., Arch. Pharm. 327, 509-514 (1994) y Dannhardt y col., Chemiker Zeitung 110(1986) n° 3.

Resumen de la invención

Los presentes inventores han encontrado que ciertos compuestos de pirrol, y combinaciones de estos compuestos de pirrol con agentes antlfúnglcos conocidos, son antlfúngicos. En particular, los compuestos inhiben el crecimiento de hongos patógenos humanos tales como Aspergillus y, por tanto, pueden usarse para tratar infección y enfermedad fúngica.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de pirrol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica:

R1 representa hidrógeno, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -COR' o -S02(alquilo C1-C4) sin sustituir o sustituidos, o un grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 o -A4;

A1 representa un enlace o un grupo fenilo, naftilo, grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 8 a 10 miembros sin sustituir o sustituido;

A2 y A3 son iguales o diferentes y representan cicloalquilo C3-C6 o un grupo arilo C6-Cio o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido;

A4 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido en el que 1 o 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con un grupo seleccionado de >C(=0), >S(=0)2, >C(=NOR7) en la que R7 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-0CH2CH20-);

L1 representa un enlace, un grupo alquileno Ci-6 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- están independientemente sustituidos con -O- o -NR'-, o un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros en el que R' es hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alquilo C1-C4 sustituido con un grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir;

L2 representa -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R"-, -CONR'R"- o -SO2-;

L3 representa un enlace o un grupo alquileno C1-C4 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- están independientemente sustituidos con -O-, -S- o -NR'-; n es 1;

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-C4;

R5 representa un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado de arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C-i-C8 y cicloalquilo C3-C6, hidrógeno, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3;

B1 representa un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido;

B2 representa un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido;

B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido en el que 1 o 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con un grupo seleccionado de >C(=0), >S(=0)2, >C(=NOR11) en la que R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-0CH2CH20-);

R2 y R3 junto con los átomos de anillo a los que están unidos forman un anillo de piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo;

R4 representa hidrógeno, halógeno, fenilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -OR', -CO2R', - CONR'R", -COR', -CN, -N02,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es un derivado de pirrol de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica:

R1 representa hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alqulnllo C2-C8, -COR' o -SO2(alquil0 C1-C4) sin sustituir o sustituidos, o un grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 o -A4;

A1 representa un enlace o un grupo fenilo, naftilo, grupo heteroclclllo de 5 a 6 miembros o heteroclclilo de 8 a 10 miembros sin sustituir o sustituido;

A2 y A3 son ¡guales o diferentes y representan cicloalquilo C3-C6 o un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido;

A4 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido en el que 1 o 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con un grupo seleccionado de >C(=0), >S(=0)2, >C(=NOR7) en el que R7 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-0CH2CH20-);

L1 representa un enlace, un grupo alquileno C1-C6 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- están independientemente sustituidos con -O- o -NR'-, o un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros en el que R' es hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alquilo C1-C4 sustituido con un grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir;

L2 representa -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R"-, -CONR'R"- o -SO2-;

L3 representa un enlace o un grupo alquileno C1-C4 en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- están independientemente sustituidos con -O-, -S- o -NR'-; n es 1;

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-C4;

R5 representa un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado de arilo C6-Ci0, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo Ci-C8 y cicloalquilo C3-C6, hidrógeno, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3;

B1 representa un grupo arilo C6-Ci0 sin sustituir o sustituido;

B2 representa un grupo arilo C6-Ci0 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido;

B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido en el que 1 o 2 átomos de carbono del anillo están sustituidos con un grupo seleccionado de >C(=0), >S(=0)2, >C(=NOR11) en la que R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2Ó-);

R2 y R3, junto con los átomos de anillo a los que están unidos, forman un anillo de piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo;

R4 representa hidrógeno, halógeno, fenilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -OR', -C02R', - CONR'R", -COR1, -CN, -N02, -NR'R" o CF3 en las que R1 y R" son independientemente hidrógeno o alquilo 1-

C4;

Y representa alquileno C-i-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8;

Z representa halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -S02R', -S02NR'R", -SO3H, -NR'R", -NR'COR', - N02, -C02R', -CONR'R", -COR', -OCOR', -CN, -CF3, -NS02R', -OCONR'R" o -CR-NOR"; a menos que se especifique de otro modo, R' y R" representan independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;

a menos que se especifique de otro modo, un grupo o resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir; y en la que:

un grupo sustituido o resto alquilo, alquenilo o alquinilo es dicho grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, (alquil C1- C4)amino, di(alquil Ci-C4)amino, alcoxi C1-C4, -S(alquilo C1-C4), -C02H, -C02(alquilo C1-C4), fenilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -CONR'R' y -NR'CO(alquilo C1-C4) en las que R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, en las que los sustituyentes sobre un grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido están ellos mismos sin sustituir o, el caso de sustituyentes alcoxi C1-C4, pueden estar adicionalmente sustituidos con metoxi o etoxi sin sustituir; un grupo cicloalquilo sustituido es dicho grupo cicloalquilo que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Z y -Y-Z en las que Y y Z son como se han definido anteriormente en este documento;

**(Ver fórmula)**

R4

(I)

en la que:

un grupo o resto arilo o heteroarilo sustituido es dicho grupo o resto arilo o heteroarilo que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Z y -Y-Z.

2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, un grupo sin sustituir seleccionado de alquilo Ci.6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -CO(alquilo C1-C4) y -S02(alquilo C1-C4), o un grupo - A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 o A4;

A2 y A3 son iguales o diferentes y representan fenilo o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros; y

L3 representa un enlace o un grupo alquileno C1-C4 en el que ninguno, uno o dos restos -CH2- están

independientemente sustituidos con -O- o -NR'- en la que R' representa hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R5 es hidrógeno, fenilo, un anillo de heterociclilo de 5 a 8 miembros monociclico, un grupo cicloalquilo C3-C6 sin sustituir, un alquilo Ci-C8 sin sustituir o un alquilo Ci-C8 sustituido con un grupo alcoxi C1-C4.

4. Un compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es un derivado de pirrol de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

A1 representa un enlace, fenilo, naftilo, piridilo, piperidinilo, benzofuranilo, isoquinolinilo o quinolinilo, pudiendo cada uno estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C4 sin sustituir, alquilo C1-C4 sustituido con un grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir, -C02H y halógeno, o de un grupo de fórmula -(alquil Ci-C2)-0-(alquil Ci-C4)-NR'R" en la que R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4, oR'y R", junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazinilo o morfolinilo que está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo C1-

c4;

n representa uno;

L1 representa un enlace, un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros saturado que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, o un grupo alquileno Ci-C6 sin sustituir en el que ninguno, uno o dos grupos -CH2- están independientemente sustituidos con -O- o -NR1- en la que R' es hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alquilo C1-C4 sustituido con un grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir, y en el que el grupo heterociclilo está sin sustituir o sustituido con un grupo sin sustituir seleccionado de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi y halógeno; si L1 es un enlace, R1 representa hidrógeno, -A2, -S02-A2, A2-L3-A3 o A4; y si L1 es distinto de un enlace, R1 representa hidrógeno o un grupo sin sustituir seleccionado de alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 y - S02(alquilo C1-C4), o un grupo -A2, -S02-A2, -L3-A2 o -A2-L3-A3;

A2 y A3 representan independientemente fenilo o un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros, en la que A2 y A3 están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de los sustituyentes sin sustituir halógeno, -COCF3, -OCONR'R" y -NR'R", y de grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con -OH, -OMe, -OEt o -0(alquil Ci-C4)-O(alquilo Ci-C2), en las que R' y R" están seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir y alquilo C1-C4 sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C1-C4 sin sustituir;

L3 representa un enlace o metileno o etileno sin sustituir;

A4 representa dioxotiomorfolinilo, metoxiiminopiperidinilo, metoxiiminopirrolidinilo, metilenpiperidinilo, dioxoazaespirodecilo u oxadihidropirazolilo sin sustituir;

R5 representa hidrógeno, fenilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3-C6 sin sustituir, piridinilo o piperidinilo sin sustituir o sustituido, o tiofenilo, furanilo o tetrahidropiranilo sin sustituir, estando los sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir o R5 es un grupo alquilo Ci-C8 sustituido con un grupo alcoxi C1-C4; y

en la que R2 y R3 junto con los átomos de anillo a los que están unidos forman un anillo de piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo sustituido o sin sustituir, estando los sustituyentes seleccionados de grupos alquilo C-i- C4 sin sustituir y alcoxi C1-C4 sin sustituir.

O H

**(Ver fórmula)**

(IA)

en la que:

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es

A/-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-metil-7-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-

oxo-acetamida,

A/-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolizin-3-il)-acetamida,

A/-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(7-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazin-6-il)-

acetamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de un derivado de pirrol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, con un segundo agente antifúngico;

en la que el derivado de pirrol de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el segundo agente antifúngico se formulan preferentemente para administración simultánea o sucesiva.

7. Una combinación según la reivindicación 6, en la que el segundo agente antifúngico está seleccionado del grupo que consiste en azoles, polienos, inhibidores del nucleótido purina, inhibidores del nucleótido pirimidina, inhibidores de manano, inhibidores del factor de elongación de proteínas, equinocandinas, alilaminas, anticuerpos anti-HSP90, productos de proteínas bactericidas/inductores de la permeabilidad o polioxinas, o uno de los compuestos AN2690, AN2718 o icofungipen,

preferentemente en la que el segundo agente antifúngico es (i) un azol seleccionado de clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, fluconazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, terconazol y voriconazol; (ii) una equinocandina seleccionada de anidulafungina, caspofungina y micafungina; (iii) una alilamina seleccionada de terbinafina, butenafina, amorolfina y naftifina; (¡v) un polieno seleccionado de anfotericina B y nistatina; (v) un inhibidor del nucleótido purina o pirimidina que es flucitosina; (vi) un inhibidor de manano que es pradamicina; (vii) un inhibidor del factor de elongación de proteínas seleccionado de sordarina y análogos de la misma; o (viii) una polioxina que es nicomicina Z.

8. Un producto que comprende un derivado de pirrol de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente antifúngico para el uso separado, simultáneo o secuencial en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica.

9. Una combinación o producto según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedad fúngica.

10. Un compuesto, combinación o producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 9, en el que la enfermedad se produce por una especie de Aspergillus.

11. Un compuesto, combinación o producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 9, en el que la enfermedad se produce por un dermatofito fúngico, o en el que la enfermedad es aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) o asma.

12. Un kit que comprende, en mezcla o en recipientes separados, un derivado de pirrol de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente antifúngico.

13. Un procedimiento de control de una enfermedad fúngica en una planta, procedimiento que comprende aplicar al sitio de la planta un derivado de pirrol como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal agrícolamente aceptable del mismo, y opcionalmente un segundo agente antifúngico.

14. Uso de un derivado de pirrol como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal agrícolamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un segundo agente antifúngico, como un fungicida agrícola.

15. Un compuesto que es un derivado de pirrol de fórmula (I) o una sal farmacéutica o agrícolamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, L1, n y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;

A1 es un enlace o un grupo fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo bicíclico de 8 a 10 miembros sin sustituir o sustituido;

R6 representa hidrógeno;

R2 junto con R3 y los átomos de anillo a los que están unidos forman un anillo de piperazinilo, morfolinilo o pirrolidinilo;

R4 representa hidrógeno, halógeno, fenilo, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -OR', -CO2R1, -CONR'R", - CN, -N02, -NR'R" o CF3 en las que R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4;

en la que Y, Z, y a menos que se especifique de otro modo R1 y R", son como se definen en una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 5; y

a menos que se especifique de otro modo, un grupo o resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir; y en la que:

un grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido es dicho grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, (alquil Ci-C4)amino, di(alquil Ci-C4)amino, alcoxi C1-C4, -S(alquilo C1-C4), -CO2H, -CC>2(alqu¡lo C1-C4), fenilo, heterociclilo de 5 o 6

miembros, -CONR'R' y -NR'CO(alquilo C1-C4) en las que R' y R" son iguales o diferentes y representan

hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, en la que los sustituyentes sobre un grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido están ellos mismos sin sustituir o, el caso de sustituyentes alcoxi C1-C4, pueden estar adicionalmente sustituidos con metoxi o etoxi sin sustituir;

un grupo cicloalquilo sustituido es dicho grupo cicloalquilo que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Z y -Y-Z en las que Y y Z son como se han definido anteriormente en este documento;

un grupo o resto fenilo o heterociclilo sustituido es dicho grupo o resto fenilo o heterociclilo que está sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquenilo C2-C8, Z y -Y-Z; con la condición de que :

- si A1 es un enlace, L1-R1 no es hidrógeno-; y

- el compuesto no es

ácido 2-[6-(4-clorofenil)-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)]-a-glioxolo-hidroxámico; ácido N-metil-(6,7-difenil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-5-il)-oxámico; o ácido N-terc-butil-(6,7-difenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il)-oxámico.

16. Una composición:

(a) que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 15 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable;

(b) que comprende un compuesto o sal agrícolamente aceptable como se define en la reivindicación 15 y un vehículo o diluyente agrícolamente aceptable; o

(c) que comprende (i) un derivado de pirrol de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un segundo agente antifúngico como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, y (iii) un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.