Un compuesto que es una tiadiazolilmetoxibenzamida o tiadiazolilmetoxipiridilamida sustituida de fórmula (IA) o (IB),

o una sal del mismo: en las que W es =CH- o =N-; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor y cloro, con la condición de que R1 y R2 no sean cada uno hidrógeno cuando W es =CH-; n is 0 o 1; X es -O-, -S-, o -CH2-; y Q es (i) un radical fenilo, un radical naftilo, un radical carbocíclico o heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo, o un radical heteroarilo bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, estando cualquiera de estos radicales opcionalmente sustituido; o (ii) un radical alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, que puede estar opcionalmente interrumpido por -O-, -S-, - S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, o -C(=O)-O-

Descripción

La presente invención se refiere a una clase de benzamidas y piridilamidas sustituidas que tienen actividad antibacteriana, al uso antibacteriano de miembros de dicha clase y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Se conocen muchas clases de agentes antibacterianos, incluyendo las penicilinas y cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, monobactamas, fluoroquinolonas y quinolonas, aminoglucósidos, glicopéptidos, macrólidos, polimixinas, lincosamidas, trimetroprim y cloranfenicol. Los mecanismos fundamentales de acción de estas clases de antibacterianos varían.

La resistencia bacteriana a muchos antibacterianos es un problema creciente. Por consiguiente, hay una necesidad continua en la técnica de agentes antibacterianos alternativos, en especial los que tienen mecanismos de acción fundamentalmente diferentes de las clases conocidas.

Entre los patógenos Gram positivos, tales como estafilococos, estreptococos, micobacterias y enterococos, han evolucionado/surgido cepas resistentes, lo que hace que sean particularmente difíciles de erradicar. Los ejemplos de dichas cepas son Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y Enterococcus faecium multirresistente. En vista del rápido surgimiento de bacterias resistentes a múltiples fármacos, es de suma importancia el desarrollo de agentes antibacterianos con nuevos mecanismos de acción que sean eficaces contra el número creciente de bacterias resistentes, en particular los enterococos resistentes a vancomicina y bacterias resistentes a antibióticos beta-lactámicos, tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

La división celular ha tenido un interés considerable en la industria farmacéutica como diana, porque comprende un grupo de proteínas diana bien conservadas que son todas esenciales para la viabilidad de una amplia variedad de bacterias, y sus actividades son completamente diferentes de las de las proteínas implicadas en la división celular de células de mamíferos. Se ha descrito una serie de compuestos que actúan sobre componentes de la maquinaria de la división celular. (Ohashi, Y. y col. J. Bacteriol. 181, 1348-1351 (1999), Jennings, L.D. y col. Bioorg. Med. Chem. 12, 5115-5131 (2004), Sutherland, A.G. y col. Org. Biomol. Chem. 1, 4138-4140 (2003), Margalit, D.N. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 11821-11826 (2004), Wang, J. y col. J. Biol. Chem. 278, 44424-44428 (2003), White, E.L. y col. J. Antimicrob. Chemother. 50, 111-114 (2002), Reynolds, R.C. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 3161-3164 (2004) y Stokes y col. J. Biol. Chem. 280, 39709-39715 (2005)). Hasta ahora, la mayor parte del esfuerzo se ha dirigido a la proteína FtsZ, puesto que tiene varias actividades bioquímicas que se pueden ensayar in vitro. Desgraciadamente, la mayoría de los compuestos descritos hasta ahora tienen una potencia relativamente baja, propiedades farmacológicas no deseadas o especificidad desconocida.

Breve descripción de la invención

La solicitud de patente internacional en tramitación con la presente del solicitante nº PCT/GB2007/001012 se refiere a benzamidas o piridilamidas sustituidas que tienen actividad antibacteriana, como se pone de manifiesto por la inhibición del crecimiento bacteriano por miembros de esta clase. El documento EP-A-1500643 también reivindica determinados derivados de benzamida útiles como agentes antibacterianos.

La presente invención se refiere a benzamidas y piridilamidas sustituidas antibacterianas de la misma clase que las del documento PCT/GB2007/001012, pero no desveladas específicamente en el mismo. Los presentes compuestos presentan actividad frente a bacterias Gram positivas, tales como estafilococos y bacilos, por ejemplo,

Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus saprophyticus, Bacillus subtilis y Bacillus cereus. Aunque la invención no está limitada por ninguna hipótesis particular para el mecanismo de acción de los compuestos, actualmente se cree que dicha actividad es mediada por los compuestos que inhiben la división celular por unión a FtsZ.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la presente invención se proporciona un compuesto que es una tiadiazolilmetoxibenzamida o tiadiazolilmetoxipiridilamida sustituida de fórmula (IA) o (IB), o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

W es =CH-o =N-;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor y cloro, con la condición de que R1 y R2 no sean cada uno hidrógeno cuando W es =CH-;

n is 0 o1;

X es -O-, -S-, o -CH2-;

Q es (i) un radical fenilo, un radical naftilo, un radical carbocíclico o heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo, o un radical heteroarilo bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, estando cualquiera de estos radicales opcionalmente sustituido; o (ii) un radical alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, que puede estar opcionalmente interrumpido por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, o -C(=O)-O-.

En otros aspectos amplios, la invención incluye

(i) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(ii) Una composición antibacteriana que comprende un compuesto de fórmula (IA) o (IB), en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento bacteriano, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

(iii) Un compuesto de fórmula (IA) o (IB), para usar en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.

(iv) Un compuesto de fórmula (IA) o (IB), para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.

(v) Un procedimiento para tratar la contaminación bacteriana en un sustrato distinto de un cuerpo humano o animal, que comprende aplicar en el sitio de dicha contaminación una cantidad de un compuesto de fórmula (IA) o (IB) suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano.

Terminología

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo (Ca-Cb)" en la que a y b son números enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. Por lo tanto, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, la expresión incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, npentilo y n-hexilo.

Como se usa en el presente documento, el término “alquenilo (Ca-Cb)" en la que a y b son números enteros, se refiere a un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono, que tiene al menos un doble enlace, de estereoquímica E o Z cuando sea aplicable. La expresión incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.

Como se usa en el presente documento, el término “alquinilo (Ca-Cb)" en la que a y b son números enteros, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de a a b átomos de carbono y que además tienen al menos un triple enlace. Esta expresión incluiría, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-y 2-butinilo, 2-metil-2propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

Como se usa en el presente documento, el término “arilo” no calificado, se refiere a un radical aromático carbocíclico mono o bicíclico. Son ejemplos ilustrativos de dichos radicales fenilo y naftilo.

Como se usa en el presente documento, el término “heteroarilo” no calificado, se refiere a un radical aromático mono

o bicíclico, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N u O, e incluye radicales que tienen dos de dichos anillos monocíclicos, o uno de dichos anillos monocíclicos y un anillo de arilo monocíclico, que están condensados o directamente unidos por un enlace covalente. Son ilustrativos de dichos radicales tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.

Salvo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es una tiadiazolilmetoxibenzamida o tiadiazolilmetoxipiridilamida sustituida de fórmula (IA) o (IB), o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

5 en las que

W es =CH-o =N-;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor y cloro, con la condición de que R1 y R2 no sean cada uno hidrógeno cuando W es =CH-;

n is 0 o1; X es -O-, -S-, o -CH2-; y

Q es (i) un radical fenilo, un radical naftilo, un radical carbocíclico o heteroarilo monocíclico que tiene de 3 a 6 átomos en el anillo, o un radical heteroarilo bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, estando cualquiera de estos radicales opcionalmente sustituido; o (ii) un radical alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, que puede estar opcionalmente interrumpido por -O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, -C(=O)-, o -C(=O)-O-.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que W es =CH-.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de flúor o cloro o uno de R1 y R2 es hidrógeno mientras que el otro es flúor o cloro.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene la fórmula (IA).

20 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es fenilo opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto según la reivindicación 5 o reivindicación 6, en el que cualquier sustituyente opcional

25 en Q se selecciona de metilo, -OCH3, -OCH2CH3, -CF3, -OCF3, etilo, ciclopropilo, oxo, hidroxilo, -F, -Cl, -Br, ciano, acetilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carbamato, -CONH2, nitro, -COOH y -CH2OH.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que n es 0.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

y sus sales, en la que la abreviatura “Bn” significa “bencilo”.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición antibacteriana que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento bacteriano, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.

14. Un procedimiento para tratar la contaminación bacteriana en un sustrato distinto de un cuerpo humano

15 o animal, que comprende aplicar en el sitio de dicha contaminación bacteriana, una cantidad de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano.