AGENTES ANTIBACTERIANOS DE TETRAHIDROQUINOLINA TRICICLICA.

Un compuesto de fórmula I, que incluye isómeros enantioméricos,

diastereoméricos o tautoméricos de los mismos, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. en donde R 1 es C(=O)R 6 ; R 2 es C(=O)R 7 ; 10 Cada R 3 es independientemente (a) H, (b) R 12 , (c) Oxo, (d) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está 15 opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , o (h) halo; Cada R 4 es independientemente (a) H, (b) halo (c) OR 12 , (d) OC(=O) NR 9 R 10 , (e) SR 12 , R 13 (f) S(O)m , (g) NR 9 R 10 , R 13 (h) NR 9 S(O)m , (i) NR 9 C(=O)OR 13 , (j) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , (l) ciano, (n) CONR 9 R 10 , (o) CO2R 12 , (p) C(=O)R 13 , (q) C(=NOR 12 )R 13 , (r) S(O)mNR 9 R 10 , (s) NR 9 C(=O)-R 12 , (t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está (v) N3 opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (w) het 1 opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , o (x) C(O)O-alquiloC1-4-R 12 ; Cada R 5 es independientemente, (a) H, (b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 ; R 6 y R 7 juntos forman -N(R 17 )-C(O)-N(R 17 )- o -N(R 17 )-C(S)-N(R 17 )-; R 8 es (a) H, (b) halo (c) OR 12 , (d) OCF3, (e) SR 12 , R 13 (f) S(O)m , (g) NR 9 R 10 , R 13 (h) NR 9 S(O)m , (i) NR 9 C(=O)OR 13 , (j) fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, en la porción alquilo del alquiloC1-7 y alcoxiC1-7 está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 ; (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, (l) ciano, (m) nitro, (n) CONR 9 R 10 , (o) CO2R 12 , (p) C(=O)R 13 , (q) C(=NOR 12 )R 13 , (r) S(O)mNR 9 R 10 , (s) NR 9 C(=O)-R 12 , (t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (v) -C(O)H, o (w) -het 1 ; R 9 y R 10 son independientemente (a) H, (b) OR 12 , (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R 14 , (d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R 14 ; (a) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (b) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (c) (C=O)R 13 , o (h) R 9 y R 10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina, cada uno de morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina están opcionalmente sustituidos con R 11 ; R 11 es (a) oxo, (b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R 14 , (c) OR 12 , (d) SR 12 , null R 12 es R 13 es (e) NR 12 R 12 , (f) halo, (g) CO2R 12 , (h) CONR 12 R 12 , (i) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR 12 , SR 12 , alquiloC1-7, o NR 12 R 12 , o (j) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está (a) H, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR 12 , SR 12 , alquiloC1-7, o NR 12 R 12 , (b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1- 7, (c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, alquiloC1- 7, o alcoxiC1-7, (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, ES 2 347 958 T3 (a) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, carboxilo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, (b) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, alquiloC1- 7, o alcoxiC1-7, (c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC1- 7, o alcoxiC1-7, (d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, (e) -C(O)OH R 14 es (a) H, (b) halo, null X es (c) alquiloC1-7, (d) OR 12 , (e) OCF3, (f) SR 12 , R 13 (g) S(O)m , (h) NR 12 R 12 , R 13 (i) NR 12 S(O)m , (j) NR 12 C(=O)OR 13 , 114 (k) fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, (l) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, (m) ciano, (n) nitro, (o) CONR 12 R 12 , (p) CO2R 12 , (q) C(=O)R 13 , (r) C(=NOR 12 )R 13 , NR 12 R 12 (s) S(O)m (t) NR 9 C(=O)-R 12 , (u) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR 12 , SR 12 , alquiloC1- 7, o NR 12 R 12 , o (v) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR 12 , SR 12 , alquiloC1-7, o NR 12 R 12 . (a) -(C(R 15 )2)n, (b) -(C(R 15 )2)m-O-(C(R 15 )2)k-, (c) -(C(R 15 )2)m -S(O)m-(C(R 15 )2)k-, o (d) -(C(R 15 )2)m-NR 16 -(C(R 15 )2)k-; Cada R 15 es independientemente (a) H, (b) OR 11 , (c) Oxo (d) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R 11 , R 16 es (e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R 11 , (f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , o (g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 ; (a) H (b) OR 12 , (c) (C=O)R 13 (d) (C=O)OR 13 (e) C(=O)NR 9 R 10 , R 13 (f) S(O)m (g) S(O)mNR 9 R 10 , (h) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R 11 , (i) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R 11 , R 17 es R 20 es (j) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , o (k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 ; (a) H (b) -OH, o (c) alquiloC1-4; (a) H, (b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R 11 , (d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 , o (e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R 8 ; en donde "arilo" denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto- fusionado que tiene aproximadamente nueve a diez átomos de anillo en los cuales al menos un anillo es aromático; en donde "heteroarilo" abarca un radical unido mediante un carbono de anillo o nitrógeno de anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo que consiste en carbono, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados de oxígeno (-O-), azufre (-S-), azufre oxigenado tal como sulfinilo (S=O) y sulfonilo (S(=O)2), o nitrógeno N(Z) en donde Z está ausente o es H, O, alquiloC1-4, fenilo o bencilo, o un radical de un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos de anillo derivados del mismo; het 1 es un anillo mono o bicíclico enlazado por C- o N- de cinco (5), seis (6), siete (7) u ocho (8) miembros, cada anillo mono- o bicíclico está completamente saturado o parcialmente insaturado, y tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre, y nitrógeno; het 1 está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre alquiloC1-C4, amino, alquilaminoC1-C4, alquiloxiC1-C4, halógeno, -CN, =O, =S; cada k es independientemente 0, 1, o 2; cada m es independientemente 0, 1, o 2; cada n es independientemente 1, 2, o 3; y siempre que el compuesto no es 2,3,4,4a-tetrahidro-1',3'-dimetilespiro[1H 1-metil pirazino[1,2-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

Campo Técnico de la Invención

La presente invención describe compuestos novedosos de tetrahidroquinolina y relacionados con la misma, y composiciones farmacéuticas de los mismos, que exhiben una actividad antibacteriana útil contra una amplia gama de patógenos humanos y veterinarios, que incluyen bacterias aeróbicas gram-positivas y gramnegativas, como también organismos anaeróbicos.

Antecedentes de la Invención

El desarrollo de la resistencia bacteriana a los agentes antibacterianos normalmente disponibles es un problema de salud global creciente. De particular interés son las infecciones causadas por los patógenos resistentes a las múltiples drogas. Dichas bacterias están asociadas con un índice de morbidez y mortalidad significativo. Se ha sugerido una cantidad de soluciones posibles al problema del desarrollo de la resistencia bacteriana (Silver, L.L.; Bostian, K. A. Antimicrob. Agents Chemother. 1993, 37, 377). Sobre todo, la mejor solución global al dilema de la resistencia bacteriana continúa siendo la identificación y desarrollo de agentes antibacterianos estructuralmente novedosos que emplean un único mecanismo de acción (Chopra, I. y otros JAMA, 1996, 275, 401).

Por ejemplo, las quinolonas son un grupo ampliamente prescripto de inhibidores de ADN girasa bacterianos. La ADN girasa es una enzima tetramérica compuesta de dos subunidades GyrA y dos subunidades GyrB que enroscan en forma negativa al ADN mediante una secuencia de rotura de hebra, pasaje del ADN a través del interior del complejo enzimático, y resellado. Las quinolinas actúan en la subunidad GyrA. Su mecanismo de acción involucra la estabilización o encierro del complejo ADN-girasa escindido. Esto inhibe la función de la ADN girasa esencial y conduce a la muerte celular. Además debe tomarse en cuenta que las quinolonas también inhiben, en grados variables, la topisomerasa IV bacteriana, una enzima tetramérica esencial involucrada en la iniciación de la decatenación del ADN, el proceso por el cual se separan dos cromosomas hijos después de la división de un cromosoma bacteriano. La topoisomerasa IV está compuesta de dos subunidades ParC y dos ParE, que exhiben similitud estructural a GyrA y GyrB, respectivamente. Las quinolonas representativas incluyen las fluoroquinolonas ciprofloxacina, levofloxacina y gatifloxacina. La resistencia bacteriana a las fluoroquinolonas está resultando muy problemática. (Kotilainen, P. y Otros, J. Infect. Dis. 1990, 161, 41-44. Trucksis, M. y Otros Ann. Intern. Med. 1991, 114, 424-426. Chen, D. K. y Otros N.

Engl. J. Med. 1999, 34, 233-239).

Los inhibidores de ADN girasa bacteriana que complementan la actividad de las quinolonas inhibiendo la subunidad GyrB también han sido identificados. Las cumarinas, ejemplificados por novobiocina y cumermicina A1, y las ciclotialidinas son inhibidores GyrB representativos que se ligan al sitio de reconocimiento ATP de la subunidad. Desafortunadamente, novobiocina tiene un valor terapéutico limitado debido a la observación del desarrollo rápido de la resistencia durante el tratamiento y otras limitaciones (Kim, O. K. y Otros, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 959-969. Maxwell, A. Trends in Microbiology, 1997, 5, 102-109. Maxwell, A. Mol. Microbiol. 1993, 9, 681-686). Las ciclotialidinas sufren de las secuelas del metabolismo del fármaco (Boehm, H.J. y Otros. J. Med. Chem. 2000, 43, 2664-2674).

H.C. Richards, “Oxamniquine: A Drug for the Tropics”, en “The Role of Organic Chemistry in Drug Research”, 1985, 271-289 describe una actividad esquistosomicidal por diversas 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2a]quinolinas.

Nijhuis et al., “A Novel Two-Step Synthesis of Hexahydropyrazino[1,2-º]quinolines”, Synthesis, Communications, vol. 7, 1987, 641-645 también describe que varios miembros de la clase 2,3,4,4a,5,6-hexahidro-1H-pirazino[1,2a]quinolina de heterociclos presentan actividad frente a formas que se desarrollan de forma temprana de esquistosoma mansoni.

Breve Descripción de la Invención

En general, la invención caracteriza las tetrahidroquinolinas estructuralmente novedosas y los compuestos relacionados o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los métodos para su producción, y su uso como agentes antibacterianos.

En un aspecto, la invención caracteriza los compuestos de fórmula I, isómeros enantioméricos, diastereoméricos o tautómericos de los mismos, o cualquier sal

R1 es

**(Ver fórmula)**

C(=O)R6, R2 es C(=O)R7, Cada R3 es independientemente

(a) H,

(b) R12,

(c) Oxo,

(d) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8,

(g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

(h) halo; Cada R4 es independientemente

(a) H,

(b) halo

(c) OR12,

(d) OC(=O) NR9R10,

(e) SR12,

R13

(f) S(O)m,

(g) NR9R10,

R13

(h) NR9S(O)m,

(i) NR9C(=O)OR13,

(j) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R8,

(k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8,

(l) ciano,

(n) CONR9R10,

(o) CO2R12,

(p) C(=O)R13,

(q) C(=NOR12)R13,

(r) S(O)mNR9R10 ,

(s) NR9C(=O)-R12,

(t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(v) N3

(w) het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

(x) C(O)O-alquiloC1-4-R12; Cada R5 es independientemente,

(a) H,

(b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

(e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R6 y R7 juntos forman –N(R17)-C(O)–N(R17)- o –N(R17)-C(S)–N(R17)-; R8 es

(a) H,

(b) halo

(c) OR12,

(d) OCF3,

(e) SR12,

R13

(f) S(O)m,

(g) NR9R10,

R13

(h) NR9S(O)m,

(i) NR9C(=O)OR13,

(j) fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, en la porción alquilo del alquiloC1-7 y alcoxiC1-7 está opcionalmente sustituido con uno o más R11;

(k) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7,

(l) ciano,

(m) nitro,

(n) CONR9R10,

(o) CO2R12,

(p) C(=O)R13,

(q) C(=NOR12)R13,

(r) S(O)mNR9R10 ,

(s) NR9C(=O)-R12,

(t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(v) –C(O)H, o

(w) –het1; R9 y R10 son independientemente

(a) H,

(b) OR12,

(b) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14,

(d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R14;

(c) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(d) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente sustituido con uno o más R11,

(e) (C=O)R13, o

(e) R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina, cada uno de morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina están opcionalmente sustituidos con R11;

R11

es

(a) oxo,

(b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14,

(c) OR12,

(d) SR12,

(e) NR12R12,

(f) halo,

(g) CO2R12,

(h) CONR12R12,

(i) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC1-7, o NR12R12, o

(j) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC1-7, o NR12R12,

R12

es

(a) H,

(b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está

opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1

7,

(c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes...

1. Un compuesto de fórmula I, que incluye isómeros enantioméricos, diastereoméricos o tautoméricos de los mismos, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 es C(=O)R6;

R2 es C(=O)R7; Cada R3 es independientemente

(a) H,

(b) R12 ,

(c) Oxo,

(d) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está 15 opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8,

(g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

20 (h) halo; Cada R4 es independientemente

(a) H,

(b) halo

(c) OR12 , 25 (d) OC(=O) NR9R10 ,

(e) SR12 ,

R13

(f) S(O)m,

(g) NR9R10 ,

R13

(h) NR9S(O)m,

(i) NR9C(=O)OR13 ,

(j) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R8,

(k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8,

(l) ciano,

(n) CONR9R10 ,

(o) CO2R12 ,

(p) C(=O)R13 ,

(q) C(=NOR12)R13 ,

(r) S(O)mNR9R10 ,

(s) NR9C(=O)-R12 ,

(t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(v) N3

(w) het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

(x) C(O)O-alquiloC1-4-R12; Cada R5 es independientemente,

(a) H,

(b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

(e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R6 y R7 juntos forman –N(R17)-C(O)–N(R17)-o –N(R17)-C(S)–N(R17)-; R8 es

(a) H,

(b) halo

(c) OR12 ,

(d) OCF3,

(e) SR12 ,

R13

(f) S(O)m,

(g) NR9R10 ,

R13

(h) NR9S(O)m,

(i) NR9C(=O)OR13 ,

(j) fenilo opcionalmente sustituido con halo, ciano, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, en la porción alquilo del alquiloC1-7 y alcoxiC1-7 está opcionalmente sustituido con uno o más R11;

(k) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7,

(l) ciano,

(m) nitro,

(n) CONR9R10 ,

(o) CO2R12 ,

(p) C(=O)R13 ,

(q) C(=NOR12)R13 ,

(r) S(O)mNR9R10 ,

(s) NR9C(=O)-R12 ,

(t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(u) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(v) –C(O)H, o

(w) –het1; R9 y R10 son independientemente

(a) H,

(b) OR12 ,

(c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R14 ,

(d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R14;

(a) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(b) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(c) (C=O)R13, o

(h) R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina, cada uno de morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazina, piperazina están opcionalmente sustituidos con R11;

R11

es

(a) oxo,

(b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R14 ,

(c) OR12 ,

(d) SR12 ,

(e) NR12R12 ,

(f) halo,

(g) CO2R12 ,

(h) CONR12R12 ,

(i) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC1-7, o NR12R12, o

(j) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR12 , SR12, alquiloC1-7, o NR12R12 ,

R12

es

(a) H,

(b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, alquiloC1-7, o alcoxiC17,

(c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, alquiloC17, o alcoxiC1-7,

(d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7, o

(e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7,

R13

es

(a) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, carboxilo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7,

(b) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, alquiloC17, o alcoxiC1-7,

(c) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC17, o alcoxiC1-7,

(d) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7,

(e) –C(O)OH

R14

es

(a) H,

(b) halo,

(c) alquiloC1-7,

(d) OR12 ,

(e) OCF3,

(f) SR12 , R13

(g) S(O)m,

(h) NR12R12 , R13

(i) NR12S(O)m,

(j) NR12C(=O)OR13 ,

(k) fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7,

(l) heteroarilo opcionalmente sustituido con halo, alquiloC1-7, o alcoxiC1-7,

(m) ciano,

(n) nitro,

(o) CONR12R12 ,

(p) CO2R12 ,

(q) C(=O)R13 ,

(r) C(=NOR12)R13 , NR12R12

(s) S(O)m,

(t) NR9C(=O)-R12 ,

(u) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con sustituyentes oxo, halo, OR12, SR12, alquiloC17, o NR12R12, o

(v) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes oxo, halo, OR12 , SR12, alquiloC1-7, o NR12R12 .

X es

(a) –(C(R15)2)n,

(b) –(C(R15)2)m-O-(C(R15)2)k-,

(c) –(C(R15)2)m –S(O)m-(C(R15)2)k-, o

(d) –(C(R15)2)m-NR16-(C(R15)2)k-; Cada R15 es independientemente

(a) H,

(b) OR11 ,

(c) Oxo

(d) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 ,

(e) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 ,

(f) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

(g) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R16

es

(a) H

(b) OR12 ,

(c) (C=O)R13

(d) (C=O)OR13

(e) C(=O)NR9R10 , R13

(f) S(O)m

(g) S(O)mNR9R10 ,

(h) alquiloC1-7 que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 ,

(i) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R11 ,

(j) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

(k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8; R17

es

(a) H

(b) –OH, o

(c) alquiloC1-4; R20

es

(a) H,

(b) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(c) cicloalquiloC3-8 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 ,

(d) arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o

(e) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8;

en donde “arilo” denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-fusionado que tiene aproximadamente nueve a diez átomos de anillo en los cuales al menos un anillo es aromático;

en donde “heteroarilo” abarca un radical unido mediante un carbono de anillo o nitrógeno de anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo que consiste en carbono, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados de oxígeno (-O-), azufre (-S-), azufre oxigenado tal como sulfinilo (S=O) y sulfonilo (S(=O)2), o nitrógeno N(Z) en donde Z está ausente o es H, O, alquiloC1-4, fenilo o bencilo, o un radical de un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos de anillo derivados del mismo;

het1 es un anillo mono o bicíclico enlazado por C-o N-de cinco (5), seis (6), siete (7) u ocho (8) miembros, cada anillo mono-o bicíclico está completamente saturado o parcialmente insaturado, y tiene de 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre, y nitrógeno; het1 está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre alquiloC1-C4, amino, alquilaminoC1-C4, alquiloxiC1-C4, halógeno, -CN, =O, =S;

cada k es independientemente 0, 1, o 2;

cada m es independientemente 0, 1, o 2;

cada n es independientemente 1, 2, o 3; y

siempre que

el compuesto no es 2,3,4,4a-tetrahidro-1',3'-dimetilespiro[1H 1-metil pirazino[1,2-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es independientemente

(a) H,

(b) halo

(e) SR12 , R13

(f) S(O)m,

(g) NR9R10 , R13

(h) NR9S(O)m,

(i) NR9C(=O)OR13 ,

(j) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R8,

(k) heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8,

(l) ciano,

(n) CONR9R10 ,

(o) CO2R12 ,

(p) C(=O)R13 ,

(q) C(=NOR12)R13 ,

(s) NR9C(=O)-R12, o

(t) alquiloC1-7 que está opcionalmente insaturado en forma parcial y está opcionalmente sustituido con uno o más R11 .

(u) het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde cada R4 se selecciona independientemente entre H, Br, F, CF3, CN, NH2, -C(O)-OCH3, -S-CH3, -S(O)2-CH3, N(OCH3)-CH3, -NH-C(O)-O-tbutilo, -NH-C(O)-CH3, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, het1 opcionalmente sustituido con uno o más R8, -S(O)2-CH3, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de NO2, Cl, F, -OCH3, y -OCF3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R3 es H.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X es –C(R15)2O-C(R15)2-o -C(R15)2 –NR16-C(R15)2-.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde X es –C(H)(alquiloC1-4)-OC(H)(alquiloC1-4)-o –C(H)(alquiloC1-4)-NR16-C(H)(alquiloC1-4)-.

7. Un compuesto seleccionado de 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H, 5'(2'H)pirimidin]-2',4',6'(1'H,3' H)-triona; 8-Bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H, 3' H)-triona; 8-Fluoro-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino(4,3-a]quinolin-5(6H, 5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1', H,3'H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-trifluorometilespiro[[1,4]oxazino]4,3-a]quinolin5(6H),5'(2H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; 1,1', 2, 3'4,4', 4a, 6'-octahidro-2,4-',6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino(4,3-a] quinolin-5(6H),5' (2'H)-pirimidin]-8-carbonitrilo; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-carboxamidaespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5' (2' H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3' H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2, H)pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; 8-Bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[1,4]piperazino[4,3-a]quinolin5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1' H,3' H)-triona;

8-Bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino(4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2' H)-pirimidin]-4'-tioxo-2',6'(1'H,3H)-diona; 8-Bromo-1,2,4,4a-tetrahidro-cis-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),5'(2' H)pirimidin]-2',4',6'(1' metil, 3' metil)-triona; N-[1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino[4,3-a quinolona-5(6,H),5'(2'H)-pirimidin]-8-il]acetamida; terc-butil 1,1',2, 3',4,4',4a,6'-octahidro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolona-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-8-ilcarbamato; monoclorhidrato de 8-amino-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino [4,3-a]quinolona-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4, 6'(1'H,3'H)-triona; 8-acetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6,H),5'(2H)pirimidin)-2,4',6'(1' H,3'H)-triona; 8-etanona-O-metiloxima-1-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quin olin-5(6H),5''(2H)-pirimidin)-2',4',6'(1' H,3'H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)espiro[[1,4]oxazino [4,3 a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3',H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)espiro[[1,4]oxazino [4,3a]quinolin5(6H),5'(2',H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3',H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-8-(metiltio)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5(6H),-5"(2' H)pirimidin]-2,4',6'(1'H, 3'H)-triona; 2,3,4,4a-tetrahidro-1 ',3,3'-trimetiIespiro[ 1H-pirazino -1,2-a]quinolin-5(6H),5' (2',H)-pirimidin]-2'4',6'(1'H,3'H)-triona; 2,3,4,4a-tetrahidro-3-metilespiro[1H-pirazino[ 1,2-a]quinolin-5(6,H),5'(2' H)-pirimidin]-2',4'6'(1'H,3,H)-triona; 1,1-dimetil-8-ciano-1,1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2',4',6'-trioxoespiro[3H-pirazino [1,2-a] quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-3-carboxilato; 9-(4-clorofenil)-1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetilespiro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin5(6,H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-[4-(trifluorometiloxi)fenil]espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quin olin-5(6H),5'(2',H)pirimidin]-2'4'6'(1'H,3'H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-9-(metoxifenil)-2,4-dimetilespiro([ 1,4]oxazino[4,3-a]quinolin5(6H),5'(2,H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3' H)-triona; 9-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4,4a,-tetrahidro-2,4-dimetil3spiro[[ 1,4]oxazino[4,3a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-(3-nitrofenil)espiro[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin

5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; 1, 1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2-4-dimetil-2',4',6'-trioxoespiro[[ 1,4joxazino[4,3a]quinolin-5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-9-il]benzonitrilo; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolín5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; 1,2,4,4a-tetrahidro-2,4-dimetil-9-(4-piridinil)espiro[[1,4]oxazino[4,3-a]quinolin5(6H),5'(2'H)-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona; Metil-1, 1'-2,3',4,4a,6'-octahidro-2,4-dimetil-2,4',6'-trioxoespiro[