Agente para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a la actividad de factores neurotróficos.

Un compuesto representado por la fórmula:

en la que, R1 representa:

(1) un grupo alquilo C3-6,

(2) un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo Ra-O-,

(c) un grupo Ra-O-CO-,

(d) un grupo Ra-O-CO-NRa-,

(e) un grupo Ra-O-CO-C2H4-CO-NH-,

(f) un grupo Ra-S-,

(g) un grupo Ra-SO2-,

(h) un grupo Ra-CO-O-,

(i) un grupo Ra-CO-NRa-,

(j) un grupo Ra-NRa-,

(k) un grupo Ra-NRa-CS-NRa-,

(l) un grupo anular de 5 a 6 miembros,

(m) un grupo carboxi,

(n) un grupo hidroxi,

(o) un grupo amino,

(p) un grupo carbonilo heterocíclico,

(q) un grupo HO-CO-C2H4-CO-NH-

(en la que, cada Ra es igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halógeno), o

(3) un grupo hidrocarburo C3-10 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que respectivamente están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en:

(a) un grupo oxo, y

(b) un grupo alcoxicarbonilo C1-4,

(4) un grupo hidrocarburo cíclico aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-4,

X representa NH, O, o S,

Y representa CH o N,

Z representa N o un grupo C-R2,

R2 representa:

(1) un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 que respectivamente están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo Rb-O-,

(c) un grupo Rb-O-CO-,

(d) un grupo Rb-O-CO-NRb-,

(e) un grupo Rb-S-,

(f) un grupo Rb-SO2-,

(g) un grupo Rb-CO-O-,

(h) un grupo Rb-CO-NRb-,

(i) un grupo Rb-NRb-,

(j) un grupo Rb-CO-NRb-Rb-S(O)n-,

Agente para el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a la actividad de factores neurotróficos Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con actividad de factores neurotróficos.

Técnica antecedente

Los factores neurotróficos tales como BDNF, NGF y similares son proteínas que desempeñan un papel importante en la diferenciación de células en el sistema nervioso central y periférico, en el mantenimiento de la función y en la formación de sinapsis, y en la regeneración y reparación durante lesiones, y se sabe que son eficaces en terapias tales como para enfermedades neurodegenerativas, neuropatía diabética, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad isquémica cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, depresión, neuropatía periférica debida a quimioterapia contra el cáncer y similares (documentos no de patente 2, 3, 4, y 5). Sin embargo, los factores neurotróficos son proteínas macromoleculares cuyo peso molecular en número es por encima de 1, y como se sabe que existen limitaciones y problemas de seguridad cuando se usan dichas proteínas macromoleculares como agentes terapéuticos (documentos no de patente 6 y 7), existe una necesidad apremiante de compuestos de pequeño peso molecular que potencien los efectos de los factores neurotróficos con pocos efectos secundarios no deseados.

Al mismo tiempo, se sabe que la expresión de algunos tipos de factores reguladores de la transcripción se controla por factores neurotróficos (véase el documento no de patente 1), y se sabe que NXF es uno de los factores reguladores de la transcripción cuya expresión se controla por factores neurotróficos (véase documento no de patente 1).

Además, como aparece toxicidad neuronal inducida por glutamato más grave en ratones NXF deficientes, se sabe que NXF soporta un papel importante en la acción neuroprotectora (véase el documento no de patente 2).

Además, el documento de patente 3 describe compuestos representados por la estructura genérica:

Además, el documento de patente 4 describe compuestos representados por la estructura genérica:

Además, el documento de patente 5 describe compuestos representados por la estructura genérica:

»

Además, el documento de patente 6 describe compuestos representados por la estructura genérica:

El documento de patente 7 se refiere a compuestos de imidazol sustituidos con heteroarilo bicíclico que son útiles como moduladores del receptor H4. Dichos compuestos se pueden usar en composiciones farmacéuticas y métodos para la modulación de la actividad del receptor de histamina H4 y para el tratamiento de patologías, trastornos, y afecciones mediadas por la actividad del receptor H4, tales como alergia, asma, enfermedades autoinmunes, y prurito.

El documento de patente 8 describe bencimidazoles específicos, la producción de los mismos y su utilización como inhibidores de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa o PARP (EC 2.4.2.3) para producir medicamentos.

Bibliografía de la técnica previa

BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES

Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de Documento de

patente 1: solicitud de patente no examinada

patente 2: solicitud de patente no examinada

patente 3: EP 46847, memoria descriptiva

patente 4: WO 1/213

patente 5: DE 1992936, publicación abierta

patente 6: WO 28/15371

patente 7: WO 29/791 A1

patente 8: WO /6826 A1

publicada japonesa N° 27 - 28252 publicada japonesa N° 27 - 28251

a inspección pública, memoria descriptiva

BIBLIOGRAFIA NO DE PATENTES

Documento no de patente 1: Nature 1986 322 552-555

Documento no de patente 2: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 25 212-128

Documento no de patente 3: Annual Review of Neuroscience 21 24 1217-2281

Documento no de patente 4: Brain Research Reviews 1999 3 176-188

Documento no de patente 5: Progress ¡n Brain Research 24 146 387-41

Documento no de patente 6: Current Medicine Japan (saishin igaku) 1999 54(7) 88-94

Documento no de patente 7: Studies on Intervention Periods for Stroke (2a Ed revisada) Vol. 1 - From the

hyperacute phase to prevention 26, pág. 649-654

Sumario de la invención

Problema a resolver por la invención

Como se ha indicado anteriormente, existe una necesidad apremiante de compuestos de pequeño peso molecular que potencien la actividad de factores neurotróficos con pocos efectos no deseados.

Medio para resolver el problema

Usando la inducción de la expresión de NXF como indicador, una búsqueda de compuestos que potencien la actividad de factores neurotróficos de los presentes inventores produjo los compuestos descritos a continuación.

La presente invención proporciona:

[1] Un compuesto representado por la fórmula:

en la que, R1 representa:

(1) un grupo alquilo C3-6,

(2) un grupo alquilo Ci_6 sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo Ra--

(c) un grupo Ra--C-,

(d) un grupo Ra--C-NRa-

(e) un grupo Ra--C-C2H4-C-NH-,

(f) un grupo Ra-S-,

(g) un grupo Ra-S2-,

(h) un grupo Ra-C--

(i) un grupo Ra-CO-NRa-, (j) un grupo Ra-NRa-,

(k) un grupo Ra-NRa-CS-NRa-,

(l) un grupo anular de 5 a 6 miembros,

(m) un grupo carboxi,

(n) un grupo hidroxi,

(o) un grupo amino,

(p) un grupo carbonilo heterocíclico,

(q) un grupo HO-CO-C2H4-CO-NH-

(en la que, cada Ra es igual o diferente, y representa un grupo alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido con

halógeno), o

(3) un grupo hidrocarburo C3-1 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que respectivamente está opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en:

(a) un grupo oxo, y

(b) un grupo alcoxicarbonilo C-m,

o,

(4) un grupo hidrocarburo cíclico aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi Ci.4l X representa NH, O, o S,

Y representa CH o N,

Z representa N o un grupo C-R2,

R2 representa:

(1) un grupo alquilo Ci.6, un grupo alquenilo C2.6 o un grupo alquinilo C2-6 que respectivamente está opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que

consisten en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo Rb--

(c) un grupo Rb--CO-,

(d) un grupo Rb--CO-NRb-,

(e) un grupo Rb-S-

(f) un grupo Rb-S2-,

(g) un grupo Rb-C--,

(h) un grupo Rb-CO-NRb-,

(i) un grupo Rb-NRb-,

(j) un grupo Rb-C-NRb-Rb-S()n-,

(k) un grupo fenilo,

(l) un grupo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros,

(m) un grupo hidroxi, y

(n) un grupo amino

(en la que, cada Rb es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-e opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, y n representa un número entero de a 2),

o,

(2) un grupo hidrocarburo C5.6 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo Rc--,

(c) un grupo Rc--CO-, y

(d) un grupo Rc-CO-NRc-,

(en la que, cada Rc es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cve), el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyeles seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo hldroxl,

(c) un grupo carboxl,

(d) un grupo clano,

(e) un grupo sulfamoílo,

(f) un grupo monoalqullamlda,

(g) un grupo dlalqullamlda,

(h) un grupo alquilo opclonalmente sustituido con un átomo de halógeno,

(I) un grupo nitro, y

(j) un grupo arlloxl,

el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyeles seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

1. Un compuesto representado por la fórmula:

<»)

en la que, R1 representa:

(1) un grupo alquilo C3-6,

(2) un grupo alquilo C1.6 sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo Ra--

(c) un grupo Ra--CO-,

(d) un grupo Ra--C-NRa-,

(e) un grupo Ra--C-C2H4-C-NH-,

(f) un grupo Ra-S-,

(g) un grupo Ra-SC>2-,

(h) un grupo Ra-CO-Ó-,

(i) un grupo Ra-CO-NRa-,

(j) un grupo Ra-NRa-,

(k) un grupo Ra-NRa-CS-NRa-,

(l) un grupo anular de 5 a 6 miembros,

(m) un grupo carboxi,

(n) un grupo hidroxi,

(o) un grupo amino,

(p) un grupo carbonilo heterocíclico,

(q) un grupo HO-CO-C2H4-CO-NH-

(en la que, cada Ra es igual o diferente, y representa un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con

halógeno), o

(3) un grupo hidrocarburo C3-1 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros que respectivamente están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten en:

(a) un grupo oxo, y

(b) un grupo alcoxicarbonilo C-m,

o,

(4) un grupo hidrocarburo cíclico aromático sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1.4,

X representa NH, O, o S,

Y representa CH o N,

Z representa N o un grupo C-R2,

R2 representa:

(1) un grupo alquilo Ci_6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 que respectivamente están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre aquellos que consisten

en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo Rb--,

(c) un grupo Rb--C-,

(d) un grupo Rb--C-NRb-,

(e) un grupo Rb-S-,

(f) un grupo Rb-S2-,

(g) un grupo Rb-C--,

(h) un grupo Rb-CO-NRb-,

(i) un grupo Rb-NRb-,

(j) un grupo Rb-C-NRb-Rb-S()n-,

(k) un grupo fenilo,

(l) un grupo heterocfclico saturado de 5 a 6 miembros,

(m) un grupo hidroxi, y

(n) un grupo amino

(en la que, cada Rb es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, y n representa un número entero de a 2), o,

(2) un grupo hidrocarburo C5-4 cíclico no aromático o un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo R-O-,

(c) un grupo R-O-CO-, y

(d) un grupo Rc-CO-NRc-,

(en la que, cada Rc es igual o diferente, y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-i-6), el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo hidroxi,

(c) un grupo carboxi,

(d) un grupo ciano,

(e) un grupo sulfamoílo,

(f) un grupo monoalquilamida,

(g) un grupo dialquilamida,

(h) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno,

(i) un grupo nitro, y

(j) un grupo ariloxi,

el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido con uno o más grupos de sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:

(a) un átomo de halógeno,

(b) un grupo hidroxi,

(c) un grupo carboxi,

(d) un grupo ciano,

(e) un grupo sulfamoílo,

(f) un grupo monoalquilamida,

(g) un grupo dialquilamida,

(h) un grupo amida,

(i) un grupo áster,

(j) un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno,

(k) un grupo nitro, y

(l) un grupo ariloxi,

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es un grupo C-R2, e Y es N, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es un grupo alquilo C-i-e, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es un grupo C-R2, Y es N, R1 es un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 6 miembros y R2 es un grupo alquilo C1.6, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de la siguiente fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de la siguiente 5 fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de la siguiente 1 fórmula:

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o 15 una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

1. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la composición es para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad que está asociada a la actividad de factores neurotróficos, o para su uso en promover un efecto fisioterapéutico.

11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 1, en la que el uso es para la prevención o el tratamiento de enfermedad isquémica cerebral o neuropatía diabética.

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