Agente terapéutico o profiláctico para trastornos funcionales digestivos.

Compuesto para su utilización en el tratamiento de síndrome del colon irritable diarreico que comprende,

como ingrediente eficaz, un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de la fórmula (I):**Fórmula**

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5);

R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5;

Y y Z representan independientemente enlace de valencia o -C(≥O)-;

-X- representa alquileno C2-C7, alquenileno o alquinileno (uno o más de los átomos de carbono en su interior puede ser sustituido por un átomo átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre) que constituye una parte de la estructura del anillo;

k es un número entero de 0 a 8;

R4 es o son un sustituyente o sustituyentes en número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que representa o representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, alquilideno C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquilideno C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, (CH2)pSR6, (CH2)pS(O)R6, (CH2)pS(O2)R6, (CH2)pR6, (CH2)pC(≥O)R6, (CH2)pOC(≥O)R6, (CH2)pCO2R6, (CH2)pS(O2)NR7R8, (CH2)pC(≥O)NR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)C(≥O)R8, (CH2)pN(R7)S(O2)R8, o entre los R4 en número de k, dos R4 enlazados al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre juntos representan un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 enlazados al mismo átomo de carbono juntos representan un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 enlazados al mismo átomo de azufre juntos representan dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en número de k, dos R4 enlazados a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, juntos forman benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno, estando cada uno de los grupos mencionados anteriormente desde benzo hasta ciclohepteno sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en el que R5 representa o representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, (CH2)pSR6, (CH2)pS(O)R6, (CH2)pS(O2)R6, (CH2)pOR6, (CH2)pOC(≥O)R6, (CH2)pC(≥O)R6, (CH2)pCO2R6, (CH2)pS(O2)NR7R8, (CH2)pC(≥O)NR7R8, (CH2)pNR7R8, (CH2)pN(R7)C(≥O)R8 , (CH2)pN(R7)S(O2)R8;

p es un número entero de 0 a 5;

R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13;

R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, aralquilo C7-C13, (CH2)pOR6 o (CH2)pCO2R6 (en el que p y R6 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente);

R10 y R11 están enlazados para formar -O-, -S- o -CH2-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5;

R12 y R13 juntos representan oxo, o R12 es hidrógeno y R13 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; y la fórmula (I) incluye isómeros (+), (-) y (±)]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido.

Agente terapéutico o profiláctico para trastornos funcionales digestivos Sector técnico La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para trastornos funcionales digestivos, que comprende como ingrediente eficaz un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido, que es útil para terapia o profilaxis de trastornos funcionales digestivos, particularmente síndrome del colon irritable.

Antecedentes técnicos Según Roma II que son criterios de diagnóstico de todos los trastornos funcionales gastrointestinales, “el estado en el que se observan síntomas en el tracto gastrointestinal inferior, pero no se descubre una enfermedad orgánica” se diagnostica como un trastorno funcional digestivo. Los trastornos funcionales digestivos que tienen síndromes características se subclasifican en síndrome del colon irritable (SCI) , diarrea funcional, estreñimiento funcional y distensión abdominal funcional. La diarrea funcional es un grupo de enfermedades cuyo síntoma principal es diarrea crónica sin dolor abdominal. El estreñimiento funcional es un grupo de enfermedades cuyo síntoma principal es estreñimiento crónico sin dolor abdominal. La distensión abdominal funcional es un grupo de enfermedades cuyos síntomas principales son distensión abdominal y gases, en el que el dolor abdominal no es predominante. El síndrome del colon irritable son enfermedades que no están clasificadas en ninguna de: diarrea funcional, estreñimiento funcional y distensión abdominal funcional, y puede pensarse que es un nombre genérico de enfermedades diarreicas con dolor abdominal (SCI diarreico) , enfermedades de estreñimiento con dolor abdominal (SCI con estreñimiento) y enfermedades en las que aparecen de forma alterna diarrea y estreñimiento, ambos con dolor abdominal (SCI alterno) .

En el SCI diarreico, la diarrea frecuente en pequeña cantidad continúa durante mucho tiempo. Contra este síntoma, para inhibir la contracción del músculo liso, a menudo se utiliza un fármaco anticolinérgico con propiedad antiespasmódica, y a menudo se utiliza en combinación un fármaco para controlar la función intestinal. El SCI con estreñimiento es un estreñimiento espástico causado por un movimiento incrementado del tracto intestinal. Contra este síntoma, a menudo se emplea un método en el que la dureza de las heces se controla utilizando un purgante salino. En SCI alterno, la diarrea y el estreñimiento se alternan con el tiempo, y es difícil curar esta enfermedad con un fármaco, pero básicamente, se utiliza un agente de mejora de la motilidad gastrointestinal para aliviar el síntoma. Sin embargo, hasta ahora, no existe un fármaco curativo para el síndrome del colon irritable, y simplemente se realizan tratamientos sintomáticos con el fin de aliviar cada tipo de síntomas.

Mientras tanto, en cuanto al efecto terapéutico de los compuestos que tienen esqueleto de morfinano contra trastornos funcionales digestivos, especialmente síndrome del colon irritable, se ha dado a conocer una prescripción con baja dosificación de naltrexona que es un antagonista del receptor opioide (Bibliografía de Patentes 1) . Aunque no se muestran datos que muestren efectos farmacológicos, se ha sugerido que un grupo de compuestos que incluyen un derivado de morfinano 6-amino sustituido específico puede aplicarse a enfermedades digestivas (Bibliografías de Patentes 2 y 3) . Además, se ha descrito que la loperamida (Bibliografía no de Patentes 1) que es un agonista de opioides, y la fedotozina que es un agonista de opioides κ periférico son eficaces para el síndrome del colon irritable, aunque estos compuestos no tienen ninguna similitud estructural con los compuestos contenidos en el agente según la presente invención.

Por otro lado, se ha dado a conocer que los derivados de morfinano que tienen un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en la posición 6 utilizados en la presente invención son útiles como un agente terapéutico o profiláctico para micción frecuente o incontinencia urinaria, como antiprurítico, o como analgésico (Bibliografías de Patentes 4, 5 y 6. la utilización como analgésico se dio a conocer después de la fecha de prioridad de la presente solicitud) . También se ha descrito que los derivados de morfinano incluyendo aquellos que tienen un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en la posición 6 son útiles como analgésico, diurético, antitusivo y como un agente de protección de las células cerebrales (Bibliografía de Patentes 7) . Además, algunas referencias (Bibliografías de Patentes 8 y 9, Bibliografías no de Patentes 3, 4 y 5) describen que los derivados de morfinano que tienen un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno incluidos en aquellos utilizados en la presente invención, ninguna de las referencias sugiere el efecto contra los trastornos funcionales digestivos.

No existe ninguna relación entre las estructuras de los compuestos dados a conocer en las referencias de la técnica anterior descritas anteriormente así como sus efectos farmacológicos a través de del receptor opioide y los efectos de los compuestos utilizados en la presente invención contra los trastornos funcionales digestivos. Por lo tanto, estas referencias no infieren en absoluto el efecto profiláctico o terapéutico significativo y útil de los compuestos caracterizados por tener un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en la posición 6 de la estructura de morfinano. Los documentos EP1555266, WO2006/049248, JP005516937, WO98/23290 y WO2005/094826 todos dan a conocer compuestos que están dentro del alcance de las presentes reivindicaciones, pero no dan a conocer específicamente su utilización para el tratamiento de trastornos funcionales digestivos. Los documentos WO83/03197, US4987136 y US2004/122230 dan a conocer derivados de morfina para el tratamiento de trastornos funcionales digestivos pero no dan a conocer o sugieren la inclusión de un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en la posición 6.

Bibliografía de Patentes 1: Publicación Internacional WO 00/051592 Bibliografía de Patentes 2: Publicación Internacional WO 03/051888 Bibliografía de Patentes 3: Publicación Internacional WO 02/036573 Bibliografía de Patentes 4: Publicación Internacional WO 04/033457 Bibliografía de Patentes 5: Publicación Internacional WO 05/094826 Bibliografía de Patentes 6: Publicación Internacional WO 06/049248 Bibliografía de Patentes 7: Publicación Internacional WO 95/03308 Bibliografía de Patentes 8: Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) No. 41-18824 Bibliografía de Patentes 9: Publicación de Patente Japonesa (Kokoku) No. 41-18826 Bibliografía no de Patentes 1: Talley N.J., Am. J. Gastroenterol, 98 (4) , 750-8, 2003. Bibliografía no de Patentes 2: Dapoigny M. y otros, Dig. Dis. Sci., 40 (10) , 2244-9, 1995. Bibliografía no de Patentes 3: Simon C. y otros, Tetrahedron, 50, 9757, 1994. Bibliografía no de Patentes 4: Sayre L.M. y otros, J.Med.Chem., 27, 1325, 1984. Bibliografía no de Patentes 5: Simon C. y otros, Synth.Commun., 22, 913, 1992.

Características de la invención Problemas que intenta resolver la invención Un objetivo de la presente invención es dar a conocer un agente terapéutico o profiláctico para trastornos funcionales digestivos, que comprende como ingrediente eficaz un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido, que es útil para terapia o profilaxis de trastornos funcionales digestivos, particularmente síndrome del colon irritable diarreico.

Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente invención estudiaron exhaustivamente para alcanzar el objetivo descrito anteriormente para descubrir que los compuestos que tienen un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno en una posición específica de la estructura de morfinano tiene excelentes efectos terapéuticos contra síndrome del colon irritable diarreico y los efectos secundarios de los mismos son pequeños, completando de este modo la presente invención.

Es decir, la presente invención da a conocer un compuesto para su utilización en el tratamiento del síndrome del colon irritable diarreico que comprende, como ingrediente eficaz, un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de la fórmula (I) :

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) , tienilalquilo (en el que el número de átomos de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto para su utilización en el tratamiento de síndrome del colon irritable diarreico que comprende, como ingrediente eficaz, un derivado de morfinano que tiene un sustituyente cíclico que contiene nitrógeno de la fórmula (I) :

tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) ; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z representan independientemente enlace de valencia o -C (=O) -; -X-representa alquileno C2-C7, alquenileno o alquinileno (uno o más de los átomos de carbono en su interior puede ser sustituido por un átomo átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre) que constituye una parte de la estructura del anillo; k es un número entero de 0 a 8; R4 es o son un sustituyente o sustituyentes en número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que representa o representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, alquilideno C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquilideno C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, (CH2) pSR6, (CH2) pS (O) R6, (CH2) pS (O2) R6, (CH2) pR6, (CH2) pC (=O) R6, (CH2) pOC (=O) R6, (CH2) pCO2R6, (CH2) pS (O2) NR7R8, (CH2) pC (=O) NR7R8, (CH2) pNR7R8, (CH2) pN (R7) C (=O) R8, (CH2) pN (R7) S (O2) R8, o entre los R4 en número de k, dos R4 enlazados al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre juntos representan un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 enlazados al mismo átomo de carbono juntos representan un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 enlazados al mismo átomo de azufre juntos representan dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en número de k, dos R4 enlazados a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, juntos forman benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno, estando cada uno de los grupos mencionados anteriormente desde benzo hasta ciclohepteno sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en el que R5 representa o representan independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, (CH2) pSR6, (CH2) pS (O) R6, (CH2) pS (O2) R6, (CH2) pOR6, (CH2) pOC (=O) R6, (CH2) pC (=O) R6, (CH2) pCO2R6, (CH2) pS (O2) NR7R8, (CH2) pC (=O) NR7R8, (CH2) pNR7R8, (CH2) pN (R7) C (=O) R8 , (CH2) pN (R7) S (O2) R8; p es un número entero de 0 a 5; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-C12 o aralquilo C7-C13; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, aralquilo C7-C13, (CH2) pOR6 o (CH2) pCO2R6 (en el que p y R6 representan los mismos significados que se han descrito anteriormente) ; R10 y R11 están enlazados para formar -O-, -S- o -CH2-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; R12 y R13 juntos representan oxo, o R12 es hidrógeno y R13 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; y la fórmula (I) incluye isómeros (+) , (-) y (±) ]

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de ácido.

2. Compuesto para su utilización, según la reivindicación 1, en el que Y en dicha fórmula (I) es -C (=O) -.

3. Compuesto para su utilización, según la reivindicación 2, en el que en dicha fórmula (I) , R1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; Z es enlace de valencia;

(1) X es propenileno (-CH2-CH=CH-) , k es 2, o

(2) X es -S-CH=CH-, k es 6, y cuatro R4 enlazados a dicho átomo de azufre juntos representan dos átomos de oxígeno para formar sulfona; y

dos R4 enlazados a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, juntos forman benzo o ciclohexeno, benzo o ciclohexeno que está sin sustituir o sustituido por 1 o más sustituyentes R5.

4. Compuesto para su utilización, según la reivindicación 1, en el que tanto Y como Z son - (C=O) -. 5

5. Compuesto para su utilización, según la reivindicación 4, en el que en dicha fórmula (I) , R1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C5-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; k es un número entero de 2 a 8; y dos R4 enlazados a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, juntos forman benzo, pirido, nafto, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano o ciclohepteno,

estando cada uno de los grupos mencionados anteriormente desde benzo hasta ciclohepteno sin sustituir o sustituido por 1 o más R5.

6. Compuesto para su utilización, según la reivindicación 4, en el que en dicha fórmula (I) , R1 es hidrógeno,

ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo o alilo; R2 y R3 son hidrógeno, hidroxi, metoxi o acetoxi; -X- es vinileno; k es 2; dos 15 R4 juntos forman benzo o ciclohexeno, benzo o ciclohexeno que está sin sustituir o sustituido por de 1 a 4 R5; R5 es o son independientemente flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, mercapto, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, fenoxi, acetoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, sulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dimetilcarbamoílo, dimetilamino,

dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, amino, acetamino, acetaminometilo o metanosulfonamida; R9 es hidrógeno o metilo; R10 y R11 están enlazados para formar -O-; y tanto R12 como R13 son hidrógeno.