Agente profiláctico o terapéutico para enfermedad viral.

Uso de 22ß-metoxiolean-12-eno-3ß,24(4ß)-diol y un interferón seleccionado del grupo que consiste en interferón α

natural, interferón α-2a, interferón α-2b, PEG-interferón α natural, PEG-interferón α-2a, y PEG-interferón α-2b en la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral provocada por virus de la hepatitis C.

Agente profiláctico o terapéutico para enfermedad viral

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral, caracterizado por la combinación de 22β-metoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol con un interferón.

Técnica anterior

En Japón se estima que de 1, 5 a 2, 0 millones de personas están infectadas de forma persistente con virus de la hepatitis C (VHC) , y se supone que la mayor parte de los portadores muestran los síntomas de hepatitis crónica (véase referencia no de patente 1) . En lo que respecta a la hepatitis B hay muchos casos en los que la infección no provoca hepatitis crónica, pero desarrolla directamente cáncer de hígado. Por el contrario, de 80 a 90% de las personas infectadas con VHC desarrollan enfermedad hepática crónica en base a observaciones de tejido hepático y hay una posibilidad de que del 50 al 60% de las personas infectadas con VHC desarrollen cirrosis o carcinoma hepatocelular vía hepatitis crónica (véase referencia no de patente 2) . La infección por VHC ha llegado a ser un problema clínico importante en todo el mundo.

Los interferones (IFN) son una familia de proteína de alta homología y específicas de la especie que regulan la respuesta inmune inhibiendo la replicación viral y la proliferación celular, y se sabe que hay cuatro clases de interferones en humanos (referencia no de patente 3) . Los interferones se aplican a varias enfermedades virales en base a los efectos antivirales de las mismas. De forma particular para el tratamiento de hepatitis C crónica que es provocada por la infección de VHC, un virus que presenta un genoma de ARN de hebra positiva, las IFN son ampliamente usadas para eliminar VHC. No obstante, se sabe que las IFN presentan pocos efectos terapéuticos para pacientes infectados con genotipo 1b de VHC o presentan una alta carga viral (1 Meq o mayor) (véase referencias no de patente 4 y 5) . Este genotipo y carga viral alta son factores que afectan a los efectos terapéuticos de IFN, y tales pacientes llegan al 70% o más de aquellos con hepatitis C crónica en Japón. Además se observan frecuentemente efectos secundarios tales como fiebre, debilidad, y trastornos psiquiátricos.

Como tratamientos convencionales para un paciente infectado con genotipo 1b y que presenta una carga viral alta, se conoce una terapia de combinación de ribavirina con IFN, y una terapia de combinación de ribavirina con PEGinterfernoa α-2a (PEG-IFN α-2a) . Estos efectos terapéuticos (tasa de respuesta completa) no son suficientes. Incluso la terapia de combinación más efectiva de ribavirina con PEG-IFN en la actualidad muestra una tasa de respuesta completa de, al menos, aproximadamente el 50%. Además, en comparación con un tratamiento con IFN sólo, se observan frecuentemente efectos secundarios tales como reducciones de hemoglobina, eritrocitos y leucocitos en la terapia con IFN/ribavirina. Cuando se usa PEG-IFN α-2a los síntomas de tipo gripe con más suaves que los provocados por IFN, pero las reacciones de la piel y las reducciones de linfocitos, plaquetas y eritrocitos se observan con más frecuencia. En la terapia de combinación de ribavirina con PEG-IFN α-2a tienen lugar frecuentemente trastornos en el punto de inyección, la recuperación de valores de ensayo de laboratorio para efectos adversos en hematología se ralentiza ligeramente y, en pacientes de la tercera edad, las frecuencias de valores de ensayo en laboratorio anormalmente altos y reducción de dosis tienden a ser altas. En estas circunstancias es deseable el desarrollo de tratamientos efectivos para un caso en el que los efectos secundarios no se obtengan mediante tratamiento con IFN, un caso donde no se espere efectividad por administración de IFN debido al genotipo 1b o una carga viral elevada, un caso de un paciente de la tercera edad, un caso en el que la infección desarrolle cirrosis, y similares.

22β-metoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol es un compuesto que presenta la siguiente estructura, y se sabe que tiene un efecto inhibitorio en el trastorno de hepatocito (véase referencias de patente 1 y 2) .

Adicionalmente se describió que 22β-metoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol presentaba un efecto anti-VHC (véase referencia no de patente 6) , y este compuesto se espera que se desarrolle como un agente terapéutico para enfermedades hepáticas virales. Sin embargo aún no se han estudiado efectos obtenidos mediante la combinación de este compuesto con otros fármacos.

[Referencia de patente 1] Publicación internacional WO 97/03088 [referencia de patente 2] Patente Japonesa nº 3279574 [referencia no de patente 1] The Japan Society of Hepatology, ed., "Mansei kanen no chir y o gaido (Guidelines of treatment for chronic hepatitis) ", BUNKODO Co., Ltd., 2006, p.21 [referencia no de patente 2] Shiro IINO, "The guideline of treatment for hepatitis C", Nippon Rinsho, 2004, vol. 62, supl.7, p. 342-346 [referencia no de patente 3] Annual Review of Biochemistr y , EEUU, 1987, vol. 56, p. 727-777 [referencia no de patente 4] Shiro IINO, "Akiraka ni natta interferon no kouka to genkai (Revealed effects and limit of interferon) ", Naika, 1999, vol. 84, nº 2,

p. 285-291 [referencia no de patente 5] Lancet, Reino Unido, 1998, vol. 352, nº 9138, p. 1426-1432 [referencia no de patente 6] Hepatology, EEUU, 2005, vol. 42, p. 248A

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención Para solucionar los problemas anteriores, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos de agentes efectivos para la prevención o tratamiento de enfermedades virales, en particular enfermedades infecciosas debidas a un genoma de ARN de hebra positiva y, en consecuencia, se ha encontrado que una combinación de 22β-metoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol con interferón mejoraba un efecto inhibitorio en la replicación de VHC, y podría ser un fármaco útil para la prevención o tratamiento de las enfermedades virales, y completaba la presente invención.

Medios para solventar los problemas La presente invención se refiere a [1] un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral, caracterizado por la combinación de 22βmetoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol con un interferón como ingredientes activos;

[2] el agente profiláctico o terapéutico de [1], en el que la enfermedad viral es provocada por un virus de ARN;

[3] el agente profiláctico o terapéutico de [2], en el que el virus de ARN presenta un genoma de ARN de hebra positiva;

[4] el agente profiláctico o terapéutico de [3], en el que el virus de ARN es virus de la hepatitis C;

[5] el agente profiláctico o terapéutico de [1], en el que la enfermedad viral es hepatitis C, o cirrosis o carcinoma hepatocelular provocado por hepatitis C.

[6] un procedimiento de prevención o tratamiento de una enfermedad viral, que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de 22β-metoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol e interferón en una cantidad efectiva para el mismo;

[7] el procedimiento de [6], en el que la enfermedad viral es provocada por un virus de ARN;

[8] el procedimiento de [7], en el que el virus de ARN presenta un genoma de ARN de hebra positiva;

ARN, la ARNasa dependiente del ARN activada degrada el ARN viral, y como consecuencia, el interferón muestra efectos anti-virales. De acuerdo con el anterior mecanismo de acción se considera que el agente profiláctico o terapéutico de la presente invención es efectivo para virus de ARN que presentan un genoma de ARN de hebra positiva.

En las enfermedades virales ejemplos de enfermedades provocadas por virus de la hepatitis [tales como virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC) ] incluyen trastornos del hígado y similares de hepatitis viral aguda o crónica (tales como hepatitis B y hepatitis C) , preferiblemente hepatitis C, o cirrosis o carcinoma hepatocelular provocado por la hepatitis C. La hepatitis B se define como hepatitis provocada por infección por VHB, y la hepatitis C se define como hepatitis provocada por infección por VHC. La hepatitis crónica se define como una afección clínica donde la inflamación en el hígado persiste, o parece persistir, durante 6 meses o más. Los trastornos del hígado se definen como enfermedades inflamatorias en el hígado, y se pueden usar como un concepto que incluye hígado graso, cirrosis, y carcinoma hepatocelular de acuerdo con el progreso de los síntomas.

El 22β-metoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol, que se puede usar como uno de los ingredientes activos para el agente profiláctico o terapéutico de la presente... [Seguir leyendo]

1. Uso de 22β-metoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol y un interferón seleccionado del grupo que consiste en interferón α natural, interferón α-2a, interferón α-2b, PEG-interferón α natural, PEG-interferón α-2a, y PEG-interferón α-2b en la producción de un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral provocada por virus de la hepatitis C.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad viral es hepatitis C, o cirrosis o carcinoma hepatocelular provocada por hepatitis C.

3. Una combinación de 22β-metoxiolean-12-eno-3β, 24 (4β) -diol y una interferón seleccionada del grupo que consiste en interferón α natural, interferón α-2a, interferón α-2b, PEG-interferón α natural, PEG-interferón α-2a, y PEGinterferón α-2b para su uso como un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad viral provocada por virus de la hepatitis C.

4. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la enfermedad viral es hepatitis C, o cirrosis o carcinoma hepatocelular provocada por hepatitis C.

Figura 1

Figura 2 Figura 3