Agente para la prevención o el tratamiento del glaucoma.

Un agente preventivo o curativo para el glaucoma consistente en un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de laanhidrasa carbónica en combinación.

Agente para la prevención o el tratamiento del glaucoma

Campo técnico

La presente invención se relaciona con un agente preventivo o curativo para el glaucoma o la hipertensión ocular.

Técnica anterior

El glaucoma es una enfermedad que se caracteriza por la elevación de la presión intraocular (PIO) debido a una patogenia diversa que da lugar a lesión y atrofia del nervio óptico, lo que da como resultado un campo de visual anormal, por lo que la agudeza visual se reduce gradualmente. Como el nervio óptico no se recupera una vez se produce la atrofia, el glaucoma es una enfermedad refractaria, en el sentido de que no sólo se pierde la visión si no se trata el glaucoma, sino también de que la lesión se mantiene incluso después de un tratamiento efectivo, y no se puede esperar una recuperación. Más aún, la hipertensión ocular, que puede dar lugar al desarrollo de glaucoma a lo largo de mucho tiempo aun en ausencia de defectos del campo visual, tiene también un riesgo similar.

El glaucoma se clasifica en tres tipos: glaucoma congénito (del desarrollo) , glaucoma secundario y glaucoma primario. Los pacientes con glaucoma congénito (del desarrollo) nacen con una deficiencia en el crecimiento del ángulo iridocorneal y la obstrucción del flujo acuoso hacia el exterior provoca este tipo de glaucoma. El glaucoma secundario surge como resultado de inflamación o lesión y tiene causas tales como uveítis o traumatismo ocular, así como hemorragia debida a diabetes, uso a largo plazo de hormonas esteroideas para el tratamiento de otras enfermedades y similares. El glaucoma primario es un nombre genérico de tipos de glaucoma con causas poco claras, con una elevada incidencia entre personas de mediana edad y ancianas. El glaucoma primario y el glaucoma secundario se subdividen a su vez en dos tipos, el glaucoma de ángulo abierto y el glaucoma con cierre de ángulo, dependiendo del bloqueo del flujo acuoso hacia el exterior. Aunque muchos pacientes desarrollan un glaucoma de tensión normal en ausencia de una PIO elevada, el objetivo primario del tratamiento del glaucoma es reducir la PIO.

Para el tratamiento del glaucoma, se realiza un tratamiento con láser (trabeculoplastia con láser) , una terapia quirúrgica (trabeculectomía o trabeculotomía) o similar cuando no se puede controlar la PIO con un fármaco o un paciente con glaucoma con cierre de ángulo tiene un ataque agudo de glaucoma, pero se usa terapia con fármacos como terapia de primera línea.

Los fármacos utilizados en la terapia farmacológica del glaucoma incluyen estimulantes de los nervios simpáticos (estimulantes no selectivos, tales como la epinefrina, y !2-bloqueantes, tales como la apraclonidina) , bloqueantes de los nervios simpáticos (∀-bloqueantes, tales como el timolol, el befunolol, el carteolol, el nipradilol, el betaxolol, el levobunolol y el metipranolol, y !1-bloqueantes, tales como el clorhidrato de bunazosina) , agonistas de los nervios parasimpáticos (pilocarpina, etc.) , inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida, etc.) , prostaglandinas (isopropilunoprostona, latanoprost, travoprost, bimatoprost, etc.) , etc.

De éstos, se sabe que los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la PIO por uso interno o instilación de los mismos, ya que inhiben la producción de humor acuoso en los cuerpos ciliares (Documento no de patente 1) .

Mientras tanto, se han descubierto inhibidores de la Rho kinasa como candidatos de tratamiento para el glaucoma en base a un nuevo mecanismo de acción (Documentos de patente 1 y 2) . Los inhibidores de la Rho kinasa reducen la PIO promoviendo el flujo acuoso hacia el exterior a partir de la ruta trabecular de flujo hacia el exterior (Documento no de patente 2) , y se sugiere además que esta acción puede ser atribuida a cambios en el citoesqueleto de las células de la red trabecular (Documentos no de patente 2 y 3) .

En el tratamiento del glaucoma y de la hipertensión ocular, se usan en combinación fármacos que tienen una acción hipotensora ocular para aumentar la acción hipotensora ocular. Por ejemplo, se han descrito el uso combinado de una prostaglandina y un bloqueante de los nervios simpáticos (Documento de patente 3) , o una combinación de algunos fármacos que tienen una acción hipotensora ocular (Documento de patente 4) , y similares. Más aún, también se han descrito el uso combinado de un inhibidor de la Rho kinasa y un ∀-bloqueante (Documento de patente 5) y un remedio para el glaucoma que incluye un inhibidor de la Rho kinasa y una prostaglandina en combinación (Documento de patente 6) .

Sin embargo, los remedios y terapias conocidos antes mencionados para el glaucoma y la hipertensión ocular están lejos de ser satisfactorios en cuanto a la potencia del efecto hipotensor ocular y a la duración de la acción. En particular, es más difícil disminuir la PIO normal en pacientes con glaucoma de tensión normal que disminuir una PIO elevada. Los fármacos existentes antes mencionados y sus combinaciones tienen limitaciones en el tratamiento del glaucoma de tensión normal y se necesita un aumento en la acción hipotensora ocular en el marco clínico.

En tales circunstancias, no hay ninguna descripción sobre el tratamiento del glaucoma usando un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación, y no hay ninguna descripción acerca del efecto de cooperación de dicha combinación.

[Documento de patente 1] WO00/09162 [Documento de patente 2] JP-A-11-349482 [Documento de patente 3] Patente Japonesa Nº 2726672 [Documento de patente 4] WO02/38158 [Documento de patente 5] JP-A-2004-182723

[Documento de patente 6] JP-A-2004-107335 [Documento no de patente 1] Journal of the Eye, 15 (4) , 481-485 (1998) [Documento no de patente 2] IOVS, 42 (1) , 137-144 (2001) [Documento no de patente 3] IOVS, 42 (5) , 1029-1037 (2001)

Descripción de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar un agente preventivo o curativo para el glaucoma o la hipertensión ocular con un potente efecto hipotensor ocular y una prolongada duración de acción.

Los inventores de la presente invención realizamos diversas investigaciones con objeto de alcanzar el anterior objeto. Como resultado, hemos visto que se ejerce un potente efecto hipotensor ocular mediante la administración de un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación y que se prolonga la duración de acción.

Específicamente, la presente invención se relaciona con lo siguiente.

1) Un agente preventivo o curativo para el glaucoma consistente en un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación. 2) Un agente preventivo o curativo para la hipertensión ocular consistente en un inhibidor de la Rho kinasa y

un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación. 3) Uso de un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación para la producción de un agente preventivo o curativo para el glaucoma. 4) Uso de un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación para la producción de un agente preventivo o curativo para la hipertensión ocular.

5) Un método para prevenir o tratar el glaucoma, donde el método consiste en administrar un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación. 6) Un método para prevenir o tratar la hipertensión ocular, donde el método consiste en administrar un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación.

Según la presente invención, se puede disponer de un agente preventivo o curativo para el glaucoma o la hipertensión ocular con un potente efecto hipotensor ocular y una prolongada duración de acción.

Breve descripción de los dibujos 45 La Fig. 1 es un gráfico que muestra los cambios en la PIO a lo largo del tiempo en cada grupo de tratamiento. Se muestra la PIO como un cambio con respecto a la PIO inicial (media # error estándar) . Ο, grupo de brinzolamida sola; º, grupo de (S) - (-) -1- (4-fluoro-5-isoquinolinosulfonil) -2-metil-1, 4-homopiperazina sola; ∃, grupo de brinzolamida más (S) - (-) -1- (4-fluoro-5-isoquinolinosulfonil) -2-metil-1, 4-homopiperazina.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra los cambios en la PIO a lo largo del tiempo en cada grupo de tratamiento. Se muestra la PIO como un cambio con respecto a la PIO inicial (media # error estándar) . Ο, grupo de brinzolamida sola; ∃, grupo de hexahidro-1- (5-isoquinolinosulfonil) -1H-1, 4-diazepina sola; º, grupo de brinzolamida más hexahidro-1- (5-isoquinolinosulfonil) -1H-1, 4-diazepina.

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1. Un agente preventivo o curativo para el glaucoma consistente en un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación. 5

2. El agente preventivo o curativo para el glaucoma según la reivindicación 1, donde el inhibidor de la Rho kinasa es la (S) - (-) -1- (4-fluoro-5-isoquinolinosulfonil) -2-metil-1, 4-homopiperazina o una sal de la misma o un solvato de la misma.

3. El agente preventivo o curativo para el glaucoma según la reivindicación 1 ó 2, donde el inhibidor de la anhidrasa carbónica es la brinzolamida.

4. El agente preventivo o curativo para el glaucoma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un fármaco combinado. 15

5. El agente preventivo o curativo para el glaucoma según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un kit que contiene un fármaco que incluye un inhibidor de la Rho kinasa y un fármaco que incluye un inhibidor de la anhidrasa carbónica.

6. Un agente preventivo o curativo para la hipertensión ocular consistente en un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación.

7. El agente preventivo o curativo para la hipertensión ocular según la reivindicación 6, donde el inhibidor de la Rho kinasa es la (S) - (-) -1- (4-fluoro-5-isoquinolinosulfonil) -2-metil-1, 4-homopiperazina o una sal de la misma o un solvato 25 de la misma.

8. El agente preventivo o curativo para la hipertensión ocular según la reivindicación 6 ó 7, donde el inhibidor de la anhidrasa carbónica es la brinzolamida.

9. El agente preventivo o curativo para la hipertensión ocular según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que es un fármaco combinado.

10. El agente preventivo o curativo para la hipertensión ocular según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, que es un kit que contiene un fármaco que incluye un inhibidor de la Rho kinasa y un fármaco que incluye un inhibidor de la 35 anhidrasa carbónica.

11. Uso de un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación para la producción de un agente preventivo o curativo para el glaucoma.

12. Uso de un inhibidor de la Rho kinasa y un inhibidor de la anhidrasa carbónica en combinación para la producción de un agente preventivo o curativo para la hipertensión ocular.