AGENTE PARA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE GLAUCOMA.

La presente invención se refiere a un compuesto y un agente para la profilaxis y tratamiento de glaucoma. Más específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto y un agente para la profilaxis y tratamiento de glaucoma, que comprende dicho compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasa Rho como un ingrediente activo. El glaucoma está causado por una presión interna anormalmente alta del globo ocular, en donde la presión interna anormalmente alta provoca defectos en el campo visual y pérdida de visión, que deterioran progresivamente la vista y pueden llegar a producir ceguera. Normalmente, el humor acuoso circula continualmente en el globo ocular y mantiene una presión intraocular constante (10 - 20 mmHg). La presión se mantiene por la circulación de la sangre y los linfocitos, por la elasticidad de la pared del globo ocular, el estado de los nervios de control y similares. Una anomalía en cualquiera de ellos da como resultado una elevación de la presión intraocular, que puede evolucionar a glaucoma. Con el fin de prevenir el aumento de la presión intraocular o reducir una presión intraocular en ascenso, se han usado diversos medicamentos para la profilaxis y el tratamiento de glaucoma,. Colirios conocidos para la terapia de glaucoma incluyen agonistas simpaticos tales como epinefrina, dipivefrina y similares. Sin embargo, debido a su acción midriática, estos colirios aumentan el cierre del ángulo cuando se administran para tratar glaucoma de ángulo estrecho y pueden causar no sólo un aumento agudo de la presión intraocular, sino también hipertensión y depósitos pigmentarios. Además, los agonistas parasimpaticos tales como pilocarpina y similares causan efectos secundarios perjudiciales tales como oscurecimiento del campo visual debido a miosis y congestión ocular, quistes de iris, sinequias posteriores, cataratas, desprendimiento de retina y similares después de uso a largo plazo. Además de esos medicamentos, han sido muy utilizados los bloqueantes ß-adrenérgicos, tales como timolol, pindolol y similares, ya que disminuyen la presión intraocular inhibiendo la producción de humor acuoso sin actuar sobre la pupila. Sin embargo, su uso es limitado, ya que se han descrito casos de efectos secundarios perjudiciales tales como sensación local de ojo seco, blefaritis alergica, queratitis superficial y similares, así como efectos sistémicos secundarios perjudiciales tales como bradicardia, insuficiencia cardíaca, crisis de asma y similares con el uso de bloqueantes ß-adrenérgicos. Estos efectos secundarios perjudiciales impiden la administración de los bloqueantes a pacientes que padecen estos síntomas. Un indicio reciente de un efecto estimulador de pérdida de humor acuoso de los bloqueantes 1-adrenérgicos también sugiere el uso potencial de hidrocloruro de bunazosina y similares como un nuevo agente terapeutico para tratar el glaucoma (Ikuo Azuma, Folia Oftalmol. Jpn.,42,710 - 714,1991). Sin embargo, los bloqueantes 1-adrenérgicos inevitablemente van asociados a inyección conjuntival y miosis debido a su acción vasodilatadora. Mientras tanto, se ha descrito un compuesto que tiene actividad inhibidora de quinasa Rho que presenta un efecto hipotensivo sobre varios modelos de hipertensión en animales (Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990 - 994, 1997). Se ha confirmado que la quinasa Rho está presente en las células epiteliales corneales (Nirmala SundarRaj. Et al., IOVS, 39(7) 1266 - 1272, 1998). Sin embargo, se desconoce si la quinasa Rho está presente en otros tejidos oftálmicos. El uso farmacéutico del compuesto que tiene actividad inhibidora de quinasa Rho está descrito en WO-A-98/06433 y, como uso en la área oftálmica, se describe que es útil en retinopatía. Sin embargo, WO-A-98/06433 no describe su utilidad contra el glaucoma ni se sugiere que pueda tener ese efecto. Como compuesto que tiene actividad inhibidora de quinasa Rho, se ha descrito un compuesto de fórmula (I), que se mencionará más adelante, (WO-A-98/06433). El compuesto de fórmula (I) ya es conocido pir su utilidad como agente para la profilaxis y el tratamiento de trastornos de los órganos del aparato circulatorio, tales como las arterias coronarias, cerebrales, renales, periféricas y similares (por ejemplo, como agente para tratar la hipertensión, agente para tratar la angina de pecho, agente para tratar trastornos de la circulación renal y periférica, agente para suprimir la contracción cerebrovascular y similares), que es potente y tiene una duración prolongada de su acción, y también como un agente para tratar el asma (JP-A-62 - 89679, JP-A-3 - 218356, JP-A-4 - 273821, JP-A-5 - 194401, JP-A-6 - 41080 y WO-A-95/28387). JP-A-8 - 198876 se refiere a la preparación de monohidrato de monometanosulfonato de trans-N-(1H-pirazolo[3,4b]piridin-4-il)-4-guanidinometilciclohexanocarboxamida, que es, inter alia, útil para el tratamiento de glaucoma. 2 5  10  15  20  25  30    Sin embargo, estos compuestos de fórmula (I') no están descritos como compuestos útiles para tratar glaucoma y no hay descripción alguna que sugiera tal útilidad. Descripción de la invención La presente invención tiene por objeto resolverlos problemas mencionados anteriormente y proporciona un compuesto y un agente para la profilaxis y tratamiento de glaucoma, que es superior en su efecto profiláctico y terapeutico sobre el glaucoma. Los presentes inventores han realizado intensos estudios y han descubierto que un compuesto que tiene actividad inhibidora de quinasa Rho también tiene una acción reductora de la presión intraocular, una acción mejoradora del flujo sanguíneo en el disco óptico y una acción estimuladora del drenaje de fluido acuoso, y es útil para la profilaxis y tratamiento de varios tipos de glaucoma, lo que ha culminado en la presente invención. Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente. (1) Un compuesto con actividad de quinasa Rho, que tiene la fórmula siguiente (I') en donde Ra' es un grupo de la fórmula en donde R' es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo, R 1 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo o R' y R 1 tomados juntos, y junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo que tiene en el anillo opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R 2 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, R 3 y R 4 son iguales o differentes y cada uno es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, amino, alquilamino, acilamino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, mercapto, alquiltio, aralquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo o azida y A es un grupo de la fórmula 3 5  10  15  20  25  30  35  40  45    en donde R 10 y R 11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo, aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo o R 10 y R 11 tomados juntos indican un grupo que forma cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, y l, m y n son cada uno 0 o un entero de 1 - 3, Rb es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, un aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un aminoalquilo o un mono- o di-alquilaminoalquilo; y Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, un isómero óptico o cis-trans del mismo y/o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la profilaxis y el tratamiento de glaucoma. (2) El compuesto de (1) anteriormente, en donde el compuesto es (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1-aminoetil)benzamida, (R)- (+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida y/o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable. (3) El compuesto de (1) o (2) anteriormente en donde el compuesto es (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1aminoetil)benzamida... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que tiene actividad inhibidora de quinasa Rho, de la fórmula siguiente (I') en donde Ra' es un grupo de la fórmula en donde R' es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo, R 1 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que opcionalmente tiene un sustituyente en el anillo o R' y R 1 tomados juntos, y junto con el átomo de nitrógeno adyacente, forman un heterociclo que tiene en el anillo opcionalmente un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R 2 es hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, R 3 y R 4 son iguales o differentes y cada uno es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, nitro, amino, alquilamino, acilamino, hidroxi, alcoxi, aralquiloxi, ciano, acilo, mercapto, alquiltio, aralquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo o azida y A es un grupo de la fórmula en donde R 10 y R 11 son iguales o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo, aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo o R 10 y R 11 tomados juntos indican un grupo que forma cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, y l, m y n son cada uno 0 o un entero de 1 - 3, Rb es un hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono, un aralquilo en donde el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un aminoalquilo o un mono- o di-alquilaminoalquilo; y Rc es un heterociclo opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno, un isómero óptico o cis-trans del mismo y/o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la profilaxis y el tratamiento de glaucoma. 23 5  10  15    2. El compuesto para uso como en el reivindicación1, en donde el compuesto es (R)-(+)-N-(4-piridil)-4-(1aminoetil)benzamida, (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida y/o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable. 3. El compuesto para uso como en el reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es (R)-(+)-N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)benzamida o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable. 4. El compuesto para uso como en las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es una sal, en donde el ácido es un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido metanosulfonico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandelico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido salicílico. 5. El compuesto para uso como en las reivindicaciones 1 a 4, en donde la sal de adición de ácido es una sal de adición de ácido clorhídrico. 6. El compuesto para uso como en el reivindicación 1 para administración a un sitio concreto en el ojo. 7. El compuesto para uso como en la reivindicación 6 para administración en forma de un colirio. 8. Un agente que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en las profilaxis y tratamiento de glaucoma. 24     Flujo sanguíneo relativo en el disco óptico (%) 26   27   Presión intraocular (mmHg) Presión intraocular (mmHg) Tiempo tras instilación (min) Tiempo tras instilación (min) 28 Ejemplo 2 Control Ejemplo 5   29 5    Presión intraocular (mmHg) Presión intraocular (mmHg) Control Ejemplo 6 Tiempo tras tras instilación (min) (min) Control Ejemplo 7 Tiempo tras instilación (min) 5    Flujo sanguíneo relativo en el disco óptico (%) Flujo sanguíneo relativo en el disco óptico (%) Tiempo tras instilación (min) Tiempo tras instilación instilación (min) 31 Ejemplo 2 Control Ejemplo 5