Agente medicinal para el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por beta amiloide.

Ácido 4-(1-Hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]-metilimidazol-5-carboxílico o 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-[4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,

3-dioxolen-4-il)metilopara su uso en el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el-amiloide.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/060513.

Solicitante: DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 3-5-1, NIHONBASHI HONCHO CHUO-KU TOKYO 103-8426 JAPON.

Inventor/es: MORISHITA, RYUICHI, SATO,NAOYUKI, TAKEDA,SHUKO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.

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Fragmento de la descripción:

Agente medicinal para el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por beta amiloide Campo de la invención La presente invención se refiere a un medicamento para el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el º-amiloide que comprende un bloqueador del receptor de angiotensina II como principio activo.

Técnica Antecedente Todavía no se ha desarrollado un protocolo de tratamiento fundamental para la enfermedad de Alzheimer. Sólo se usan de forma paliativa inhibidores de la colinesterasa y similares. Además, todavía no se han descubierto medicamentos que parezcan ser eficaces en la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

Recientemente, se ha hecho evidente que los factores de riesgo vasculares están profundamente implicados en la patología subyacente no sólo de la demencia vascular, sino también de la enfermedad de Alzheimer; entre todos, la hipertensión es considerada como un factor crucial (Documento no de patente 1) . Algunas pruebas clínicas han sugerido que en parte el antagonista de calcio y el inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ambos son fármacos antihipertensivos) pueden ser capaces de inhibir la aparición de la enfermedad de Alzheimer (Documento no de patente 2) . Con respecto al bloqueador del receptor de angiotensina II (BRA) , todavía no se ha descrito su eficacia para la enfermedad de Alzheimer.

Documento no de patente 1: Launer LJ et al., Neurology 52:78, 1999 Documento no de patente 2: Forette F et al., Lancet 352:1347, 1998

Tsukuda K et al., Japanese Journal of Geriatrics, vol.44, 20 de mayo de 2007, 129 informaron sobre los efectos de la administración del BRA olmesartán a ratones alimentados con una dieta con un alto contenido en sal y grasas y llegaron a la conclusión de que olmesartán inhibe el deterioro cognitivo debido a un alto contenido de sal y grasas en la dieta.

El documento WO 2007/112288 publicado el 4 de octubre de 2007 divulga olmesartán medoxomilo para su uso en la reducción de la generación de A º1-40 y A º1-42.

Los presentes inventores examinaron el efecto terapéutico de olmesartán administrado por vía oral utilizando un modelo de ratón llamado "modelo de inyección Aß" que inicia el deterioro cognitivo después de la administración aguda de º-amiloide (un agente causal probable de la enfermedad de Alzheimer) en el ventrículo lateral (Fig. 1) . Para la evaluación de la función cognitiva, se utilizó la "prueba del laberinto acuático de Morris", que evalúa la memoria de referencia espacial. En los ratones que habían recibido la administración oral de olmesartán durante cuatro semanas de antelación, el deterioro cognitivo observado en este modelo se había mejorado (Figs. 3 a 6) . Se sugirió que este efecto es especialmente significativo con el nivel de dosis de olmesartán 1 mg/kg/día o menos, en el que no se produce una disminución excesiva de la presión arterial (Figuras 3 a 6) . Dado el mecanismo de este efecto terapéutico, los inventores creen que se ha mejorado la actividad cerebrovascular alterada por el º-amiloide probablemente debido al efecto antioxidante, etc. de olmesartán) y que la circulación cerebral mejorada aumentaba la excreción del º-amiloide del cerebro (Figuras 19 a 21) .

La presente invención puede resumirse de la siguiente manera.

(1) Ácido 4- (1-Hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]-metilimidazol-5-carboxílico o 4- (1-hidroxi1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4il) metilo para su uso en el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el º-amiloide.

(2) Una composición que comprende ácido 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxílico o 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]metilimidazol-5carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metilo como un principio activo, para su uso en el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el º-amiloide.

(3) El uso del ácido 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]-metilimidazol-5-carboxílico o 4 (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3dioxolen-4-il) metilo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el º-amiloide.

Los presentes inventores han demostrado la posibilidad de que olmesartán, un tipo de bloqueador del receptor de angiotensina II, pueda mejorar el deterioro cognitivo en un modelo de la enfermedad de Alzheimer en ratón. Además, dado que este fármaco (olmesartán) se ha usado clínicamente como un fármaco antihipertensivo, hay que

resaltar que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tendrán pocos problemas en términos de seguridad al recibir la administración oral de este fármaco Efecto de la invención De acuerdo con la presente invención, se hace posible proporcionar un medicamento útil en el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el -amiloide.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra el calendario experimental del Ejemplo de Ensayo 1.

La Figura 2 muestra los cambios en la presión arterial provocados por la administración de olmesartán en el Ejemplo de Ensayo 1.

La Figura 3 muestra los resultados de la prueba de la plataforma escondida en el Ejemplo de Ensayo 1.

La Figura 4 muestra los resultados de la prueba de la plataforma visible en el Ejemplo de Ensayo 1.

La Figura 5 muestra los resultados de la prueba de la sonda en el Ejemplo de Ensayo 1.

La Figura 6 muestra los resultados del cruce del anillo en el Ejemplo de Ensayo 1.

La Figura 7 muestra el calendario experimental en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 8 muestra los cambios en la presión arterial provocados por la administración de olmesartán o hidralazina en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 9 muestra los resultados de la prueba de la plataforma escondida en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 10 muestra los resultados de la prueba de la plataforma visible en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 11 muestra los resultados de la prueba de la sonda en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 12 muestra los resultados del cruce del anillo en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 13 muestra la velocidad de nado de cada grupo en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 14 muestra los resultados de la retención a largo plazo en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 15 muestra los resultados de la tarea de memoria de trabajo en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 16 muestra los resultados de la prueba en campo abierto en el Ejemplo de Ensayo 2.

La Figura 17 es un gráfico circular que muestra los porcentajes de las diversas enfermedades causantes de demencia.

La Figura 18-1 muestra las huellas de respuesta del PEPS (potencial excitatorio posináptico) de campo antes y 60 min después de la estimulación tetánica en el Ejemplo de Ensayo 3.

La Figura 18-2 muestra la evolución en el tiempo promedio de los valores de la pendiente de potencial de campo en el Ejemplo de Ensayo 3.

La Figura 18-3 muestra los valores de la pendiente de potencial de campo tomados 50-60 minutos después de la estimulación tetánica en el Ejemplo de Ensayo 3.

La Figura 19-1 es un diagrama esquemático que muestra que la actividad neuronal se evoca en la corteza somatosensorial por la estimulación de los bigotes realizada en el Ejemplo de Ensayo 3.

La Figura 19-2 muestra la respuesta en LCR a la estimulación de los bigotes en el Ejemplo de Ensayo 3.

La Figura 20-1 es un diagrama esquemático que muestra el procedimiento experimental para el seguimiento del flujo sanguíneo cerebral en el Ejemplo de Ensayo 3 (vista general) .

La Figura 20-2 es un diagrama esquemático que muestra el procedimiento experimental para el seguimiento del flujo sanguíneo cerebral en el Ejemplo de Ensayo 3 (vista ampliada del cerebro) .

La Figura 20-3 muestra la relación entre el LCR y la PAM (presión arterial media) en el Ejemplo de Ensayo 3.

La Figura 21 muestra el mecanismo de acción de olmesartán como se supone a partir de los resultados del Ejemplo de Ensayo 3.

Preferiblemente, el bloqueador del receptor de angiotensina II es olmesartán medoxomilo. En particular, olmesartán medoxomilo se puede preparar fácilmente de acuerdo con el procedimiento descrito, por ejemplo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Ácido 4- (1-Hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]-metilimidazol-5-carboxílico o 4- (1-hidroxi-1metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metilo para su uso en el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el

-amiloide.

2. Una composición que comprende ácido 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxílico o 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metilo como un principio activo, para su uso en el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el -amiloide.

3. El uso de ácido 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]-metilimidazol-5-carboxílico o 4- (1hidroxi-1-metiletil) -2-propil-1-[4-[2- (tetrazol-5-il) fenil]fenil]metilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4il) metilo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la circulación cerebral o del flujo sanguíneo cerebral inducidos por el -amiloide.


 

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