Agente de inhibición de MIC-1.

Agente de inhibición de MIC-1 que disminuye el nivel en suero de MIC-1 endógena en el que dicho agente de inhibición se selecciona de un anticuerpo anti-MIC-1 o un fragmento de unión a MIC-1 del mismo para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece pérdida de peso asociada con un cáncer que sobreexpresa MIC-1

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Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11183884.

Solicitante: ST VINCENT'S HOSPITAL SYDNEY LIMITED.

Inventor/es: BRIET,SAMUEL NORBET, BAUSKIN,ASNE RHODA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/53 (Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto)
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/68 (en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/19 (Citoquinas; Linfoquinas; Interferones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/22 (contra factores de crecimiento)

PDF original: ES-2518865_T3.pdf

 

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Ilustración 1 de Agente de inhibición de MIC-1.
Ilustración 2 de Agente de inhibición de MIC-1.
Ilustración 3 de Agente de inhibición de MIC-1.
Ilustración 4 de Agente de inhibición de MIC-1.
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Agente de inhibición de MIC-1.

Fragmento de la descripción:

Agente de inhibición de MIC-1 Campo de la invención

La invención se refiere a un agente de inhibición de MIC-1 que disminuye el nivel en suero de MIC-1 endógena. El agente de inhibición de MIC-1 es para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece pérdida de peso asociada con un cáncer que sobreexpresa MIC-1.

Antecedentes de la invención

El control del peso corporal es un proceso complejo que en la actualidad se entiende de manera incompleta. Es multifactorial y está influido por el apetito, la ingestión y excreción de alimentos, la utilización y el gasto de energía. Se sabe que vahos mediadores solubles están implicados en la regulación de diversos aspectos de este proceso e incluyen hormonas y citocinas tales como leptina, grelina, melacortina, péptido relacionado con la proteína agouti y neuropéptido Y (NPY). Un control del peso normal es importante para la buena salud y especialmente la obesidad puede aumentar enormemente la morbimortalidad en individuos. Un peso inferior al promedio también puede ser problemático, y en sociedades desarrolladas, en las que está disponible alimento suficiente, esto se debe más frecuentemente a enfermedades incluyendo algunos trastornos inflamatorios crónicos, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa y cáncer. Especialmente en los estadios tardíos de cáncer, es común la caquexia (produciéndose en la mayoría de los pacientes con cáncer enfermos terminales), y es responsable de aproximadamente un cuarto de todas las muertes relacionadas con cáncer.

Hace algunos años, el presente solicitante clonó y caracterizó una citocina de la superfamilia de TGF-p humano novedosa que se denominó citocina-1 inhibidora de macrófagos (MIC-1) (1-7), pero desde entonces también se ha conocido como factor derivado de la próstata (PDF), proteína morfogenética ósea placentaria (PLAB) y factor-15 de crecimiento/diferenciación (GDF-15) (7). En condiciones de reposo, la placenta es el único tejido que expresa grandes cantidades de MIC-1 (7), pero células epiteliales en una amplia variedad de otros órganos también expresan normalmente pequeñas cantidades de ARNm de MIC-1. Sin embargo, este bajo nivel de la expresión de MIC-1 normal aumenta drásticamente en neoplasia maligna, inflamación y lesión (7, 8-11), induciéndose el aumento por una amplia variedad de estreses celulares y factores de activación, y está mediado de manera intracelular particularmente por el factor de transcripción p53 y EGR-1 (12-15). En particular, el aumento de la expresión de MIC- 1 se ha vinculado fuertemente a cánceres de mama, de próstata, pancreático y de colon (9-11, 17, 18), y en un estudio recientemente publicado (20) de varios cientos de pacientes con pólipos colónicos o cáncer de colon, el presente solicitante mostró que se produce una elevación de los niveles en suero de MIC-1 de una manera gradual progresiva, reflejando la patogénesis del cáncer de colon, con progresión desde normal hasta benigno y luego a pólipos colónicos displásicos y finalmente cáncer de colon. Esta observación, junto con resultados de otros estudios (15, 17, 19, 21), sugiere que MIC-1 tiene un papel importante en la progresión tumoral, induciendo efectos paracrinos significativos que modulan el entorno tumoral.

En el trabajo que conduce a la presente invención, se había observado que los niveles en suero de MIC-1 de pacientes en los estadios tardíos de uno de los cánceres epiteliales mencionados anteriormente (por ejemplo niveles en suero de 10 a 50 ng/ml o más) se correlacionaban con los niveles en suero en ratones que estaban sobreexpresando MIC-1 y que mostraban pérdida de peso notable. Por tanto, se propuso que la caquexia comúnmente mostrada en pacientes con cáncer asociado con un aumento de la expresión de MIC-1 se debe a la sobreexpresión de MIC-1 y que inhibiendo esa expresión (por ejemplo con anticuerpos anti-MIC-1), sería posible invertir o reducir la gravedad de la pérdida de peso.

El documento WO01/81928 describe métodos para diagnosticar diversas enfermedades, incluyendo cáncer, que implican determinar la presencia de, o niveles anómalos de, MIC-1 en una muestra corporal. El documento WO99/06445 da a conocer la secuencia de polinucleótido y la secuencia de aminoácidos de MIC-1 humana (denominada GDF-15 en el mismo).

Sumario de la invención

La invención puede resumirse en los siguientes párrafos numerados:

1. Un agente de inhibición de MIC-1 que disminuye el nivel en suero de MIC-1 endógena, en el que dicho agente de inhibición se selecciona de un anticuerpo anti-MIC-1 o un fragmento de unión a MIC-1 del mismo para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece pérdida de peso asociada con un cáncer que sobreexpresa MIC-1.

2. Un agente de inhibición de MIC-1 para el uso según el párrafo 1, en el que dicho agente de inhibición de MIC-1 es un anticuerpo monoclonal anti-MIC-1.

3. Un agente de inhibición de MIC-1 para el uso según el párrafo 1 o el párrafo 2, en el que dicho agente de

inhibición de MIC-1 es un anticuerpo monoclonal anti-MIC-1 humanizado.

4. Un agente de inhibición de MIC-1 para el uso según uno cualquiera de los párrafos 1 a 3, caracterizado porque dicha pérdida de peso está asociada con cáncer avanzado.

En el presente documento se describe un método de modulación del apetito y/o peso corporal en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un agente de modulación de MIC-1, en el que dicho agente aumenta o disminuye la cantidad de MIC-1 presente en dicho sujeto, o inhibe o potencia la actividad biológica de MIC-1 presente en dicho sujeto.

En el presente documento se describe un método para aumentar el apetito y/o peso corporal en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un agente de inhibición de MIC-1 opcionalmente en mezcla con un portador y/o excipiente farmacológicamente aceptable.

En el presente documento se describe un método para disminuir el apetito y/o peso corporal en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un agente de potenciación de MIC-1 opcionalmente en mezcla con un portador y/o excipiente farmacológicamente aceptable.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 proporciona un diagrama esquemático del procesamiento del precursor de MIC-1 hasta su forma madura, de 112 aminoácidos. La escisión del propéptido del dominio maduro se produce en Arg196.

La figura 2 muestra gráficamente la relación entre el peso de ratones desnudos y los niveles en suero de MIC-1 humana en sangre recogida cuando el más grande de los tumores de ratón ha alcanzado aproximadamente 1 cm de diámetro. Se xenoinjertaron en ratones desnudos células DU145 humanas modificadas por ingeniería genética para

sobreexpresar cualquiera de;

(i) MIC-1 humana de longitud completa (incluyendo el propéptido) (serie 3),

(ii) MIC-1 humana madura (sin propéptido) (serie 1),

(iii) MIC-1 humana incluyendo el propéptido pero con deleción del sitio de proconvertasa similar a furina (FURIN DEL) (serie 2), y

(iv) sólo control negativo de vector (serie 4).

La figura 3 muestra gráficamente la relación entre la pérdida de peso en porcentaje de ratones desnudos (en comparación con el peso al comienzo del experimento) y los niveles en suero de MIC-1 humana en sangre recogida cuando el más grande de los tumores de ratón había alcanzado aproximadamente 1 cm de diámetro.

Se xenoinjertaron en ratones desnudos células DU145 humanas modificadas por ingeniería genética para sobreexpresar;

(i) MIC-1 humana de longitud completa (incluyendo el propéptido) (serie... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Agente de inhibición de MIC-1 que disminuye el nivel en suero de MIC-1 endógena en el que dicho agente de inhibición se selecciona de un anticuerpo anti-MIC-1 o un fragmento de unión a MIC-1 del mismo para su

uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece pérdida de peso asociada con un cáncer que

sobreexpresa MIC-1.

2. Agente de inhibición de MIC-1 para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho agente de inhibición de MIC-1 es un anticuerpo monoclonal anti-MIC-1.

3. Agente de inhibición de MIC-1 para el uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que dicho agente de inhibición de MIC-1 es un anticuerpo monoclonal anti-MIC-1 humanizado.

4. Agente de inhibición de MIC-1 para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado

porque dicha pérdida de peso ésta asociada con cáncer avanzado.