Una sustancia seleccionada del grupo que consiste en hormonas,

antitoxinas, sustancias para control del dolor, sustancias para control de la trombosis, sustancias para el control o la eliminación de la infección y vacunas, para uso en el tratamiento o prevención de deficiencia hormonal, toxicidad, dolor, trombosis o infección o en la expresión de inmunidad protectora administrando dicha sustancia en un espacio intradérmico dentro de la piel de un ser humano a través de agujas huecas múltiples de medida pequeña más pequeñas que la medida 25 insertadas dentro del espacio intradérmico, las agujas tienen cada una longitud suficiente para penetrar el espacio intradérmico y las agujas tienen cada una un orificio de salida a una profundidad dentro del espacio intradérmico suficiente como para permitir que la piel selle alrededor de la agujay se controla la velocidad y volumen de administración de la sustancia, de manera que la fuga de la sustancia a la superficie de la piel se previene sustancialmente.

La presente invención se refiere a la administración de sustancias a través de la piel.

Antecedentes de la invención

Las agujas convencionales se han usado desde hace tiempo para la administración de fármacos y otras sustancias a seres humanos y animales a través de la piel, y se han realizado esfuerzos considerables para llevar a cabo administraciones reproducibles y eficaces a través de la piel mientras que se reduce o elimina el dolor asociado con las agujas convencionales. Ciertos sistemas de administración transdérmica eliminan completamente las agujas, y se basan en mediadores químicos o fuerzas conductoras externas tales como corrientes iontoforéticas o sonoforesis para la ruptura del stratum corneum sin dolor y la administración de sustancias a través de la piel. Sin embargo, tales sistemas de administración intradérmica no son suficientemente reproducibles y producen resultados clínicos variables.

La ruptura mecánica del stratum corneum se cree todavía que es el método más reproducible de administración de sustancias a través de la piel, y proporciona el mayor grado de control y de reproducibilidad. Las inyecciones intramusculares (IM) y subcutáneas (SC) son las rutas de administración más comúnmente usadas. La dermis yace debajo del stratum corneum y la epidermis, comenzando a una profundidad de alrededor de 60-120 Im debajo de la superficie de la piel en los seres humanos, y es de 1-2 mm de espesor aproximadamente. Sin embargo, la inyección intradérmica (ID) se usa raramente debido a la dificultad de la colocación correcta de la aguja en el espacio intradérmico, la dificultad de mantener la posición de la aguja en el espacio intradérmico y la carencia de información y conocimiento de los perfiles farmacocinéticos para la administración (ID) de muchos fármacos. Además, se sabe poco de los límites de absorción del fluido en el tejido de la dermis y el efecto del tiempo en la estabilidad del fármaco depositado. Sin embargo, la administración ID de los fármacos y otras sustancias puede tener varias ventajas. El espacio intradérmico esta próximo al lecho capilar que permite la absorción y la distribución sistémica de la sustancia pero está encima de la red de nervio periférico lo que puede reducir o eliminar el dolor de la inyección. Además, hay más lugares de inyección ID adecuados y accesibles para un paciente comparado con los lugares de administración SC recomendados actualmente (limitados esencialmente al abdomen y el muslo) .

Avances recientes en el diseño de las agujas han reducido el dolor asociado con las inyecciones. Agujas más pequeñas y afiladas reducen el daño de los tejidos y por tanto disminuyen la cantidad de mediadores de la inflamación liberados. De particular interés a este respecto son las microagujas, que son típicamente de menos de 0, 2 mm de grueso y menos de 2 mm de largo. Están normalmente fabricadas de silicona, plástico o metal y pueden ser huecas para la administración o muestreo de sustancias a través del lumen (véase, por ejemplo, los documentos de patente de los Estados Unidos N° 3.964.482; N° 5.250.023; N° 5.876.582; N° 5.591.139; N° 5.801.057; N° 5.928.207; el documento de patente internacional WO 96/17648) o las agujas pueden ser sólidas (véase, por ejemplo, el documento de patente de los Estados Unidos N° 5.879.326; el documento de patente internacional WO 96/37256) . Mediante la selección de una longitud de aguja adecuada, la profundidad de la penetración de la microaguja puede controlarse para evitar la red de nervios periféricos de la piel y reducir o eliminar la sensación de dolor. El diámetro extremadamente pequeño de la microaguja y su agudeza también contribuye a una sensación reducida durante la inyección. Se sabe que las microagujas perforan mecánicamente el stratum corneum y aumentan la permeabilidad de la piel (documento de patente de los Estados Unidos N° 5.003.987) . Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que, en el caso de las microagujas, la perforación del stratum corneum solo no es suficiente para la administración intradérmica de sustancias clínicamente eficaces. Es decir, otros factores afectan la habilidad para la administración intradérmica de sustancias por medio de agujas de medida pequeña de manera que produzcan una respuesta clínica eficaz de la sustancia.

El documento de patente de los Estados Unidos N° 5.848.991 describe dispositivos para la administración controlada de fármacos a una profundidad limitada de la piel que corresponde a alrededor de 0, 3-3, 0 mm y sugiere que tales dispositivos son útiles para la administración de una variedad de fármacos, que incluye las hormonas. El documento de patente de los Estados Unidos N° 5.957.895 también describe un dispositivo para la administración controlada de fármacos en donde la aguja puede penetrar la piel hasta una profundidad de 3 mm o menos. El fluido en el depósito presurizado del dispositivo se descarga gradualmente por presión del gas a través de la aguja en un intervalo predeterminado, por ejemplo, una solución de insulina administrada en 24 horas. Ninguna de estas patentes indica que la administración usando los dispositivos produzca una respuesta clínica eficaz. Kaushik, et al. han descrito la administración de insulina en la piel de ratas diabéticas vía microagujas con una reducción detectable en las concentraciones de glucosa en sangre. Estos autores no describen la profundidad de la penetración de la microaguja ni describen ningún resultado que sugiera la utilidad clínica de la respuesta de la glucosa usando este método de administración. Además, no hay evidencia de la seguridad o reproducibilidad del volumen de la administración usando dicho dispositivo. El documento de patente internacional WO 99/64580 sugiere que las sustancias pueden administrarse en la piel vía microagujas a velocidades relevantes clínicamente. Sin embargo, fallan en apreciar que la eficacia clínica es dependiente de la administración exacta, cuantitativa y reproducible de un

volumen o cantidad de fármaco y la recaptación y distribución farmacocinética de esa sustancia desde el tejido de la dermis.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a una sustancia según la reivindicación 1. Los métodos descritos emplean agujas de medida pequeña, especialmente microagujas, colocadas en el espacio intradérmico para administrar la sustancia al espacio intradérmico como un bolo o por infusión. Se ha descubierto que la colocación del orificio de salida de la aguja dentro de la piel es crítica para el suministro eficaz de las sustancias activas vía agujas de medida pequeña para prevenir el goteo de la sustancia fuera de la piel y para mejorar la absorción dentro del espacio intradérmico. La infusión ID es un método preferido para la administración ya que se requieren presiones más bajas para la administración. Esto también reduce la cantidad de sustancia perdida en la superficie de la piel debido a la presión interna que aumenta según el fluido se acumula dentro de la piel antes de la absorción. Esto es, la infusión minimiza la efusión de la sustancia fuera del tejido. La infusión también tiende a reducir la inflamación dolorosa y la distensión del tejido y reduce la presión interna en comparación con la correspondiente dosis de bolo. La farmacocinética de los fármacos de hormonas como se describe en esta solicitud se ha encontrado que es muy similar a la farmacocinética de la administración convencional SC del fármaco, indicando que la administración ID como se describe en esta solicitud produce probablemente un resultado clínico similar (por ejemplo, eficacia similar) con la ventaja de la reducción o eliminación del dolor en el paciente. Los dispositivos de administración que colocan el orificio de salida de la aguja a una profundidad apropiada en el espacio intradérmico y controlan el volumen y ritmo de la administración del fluido proporcionan la administración exacta de la sustancia a la localización deseada sin pérdidas.

Descripción de las figuras Fig. 1 ilustra los resultados del Ejemplo 1 para las concentraciones de insulina en plasma durante la infusión SC y ID de insulina.

Fig. 2 ilustra los resultados del Ejemplo 1 para las concentraciones de glucosa en sangre durante la infusión SC y ID de insulina.

Fig. 3 ilustra los resultados del Ejemplo 1 para las concentraciones de PTH en plasma durante la infusión SC y ID de PTH.

Fig. 4 ilustra los resultados del Ejemplo 2 para las concentraciones de insulina en plasma durante la infusión SC y ID de insulina a 2 U/hora.

Fig. 5 ilustra... [Seguir leyendo]

REiViNDiCACiONES

1. Una sustancia seleccionada del grupo que consiste en hormonas, antitoxinas, sustancias para control del dolor, sustancias para control de la trombosis, sustancias para el control o la eliminación de la infección y vacunas, para uso en el tratamiento o prevención de deficiencia hormonal, toxicidad, dolor, trombosis o infección o en la expresión de inmunidad protectora administrando dicha sustancia en un espacio intradérmico dentro de la piel de un ser humano a través de agujas huecas múltiples de medida pequeña más pequeñas que la medida 25 insertadas dentro del espacio intradérmico, las agujas tienen cada una longitud suficiente para penetrar el espacio intradérmico y las agujas tienen cada una un orificio de salida a una profundidad dentro del espacio intradérmico suficiente como para permitir que la piel selle alrededor de la agujay se controla la velocidad y volumen de administración de la sustancia, de manera que la fuga de la sustancia a la superficie de la piel se previene sustancialmente.

2. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la sustancia es la insulina u hormona paratiroide.

3. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la sustancia es un analgésico o un anestésico.

4. La sustancia de la reivindicación 3, en donde la sustancia es un opioide o un triptano.

5. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la sustancia es la heparina coumadina o warfarina.

6. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la sustancia es un antibiótico.

7. La sustancia de la reivindicación 1, en donde las agujas se seleccionan del grupo que consisten en microagujas, agujas de catéter y agujas de inyección.

8. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la sustancia es un líquido administrado por presión directa sobre el líquido.

9. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la sustancia se administra por infusión.

10. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la sustancia se inyecta como un bolo.

11. La sustancia de la reivindicación 1, en donde las agujas son alrededor de 300 Im a 2 mm de largo.

12. La sustancia de la reivindicación 11, en donde las agujas son alrededor de 500 Im a 1 mm de largo.

13. La sustancia de la reivindicación 1, en donde los orificios de salida están a una profundidad de alrededor de 250 Im a 2 mm cuando se insertan las agujas.

14. La sustancia de la reivindicación 13, en donde los orificios de salida están a una profundidad de alrededor de 750 Im a 1, 5 mm cuando se insertan las agujas.

15. La sustancia de la reivindicación 13, en donde los orificios de salida tienen una altura expuesta de alrededor de cero a 1 mm.

16. La sustancia de la reivindicación 15, en donde los orificios de salida tienen una altura expuesta de alrededor de cero a 300 Im.

17. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la velocidad de administración o volumen administrado se controlan espaciando agujas múltiples, con el diámetro de la agujas o el número de las agujas.

18. La sustancia de la reivindicación 1, en donde la velocidad y volumen de administración de la sustancia se controlan para prevenir la formación de hematomas en el lugar de la inyección y para prevenir la eyección de las agujas.

19. La sustancia de la reivindicación 1, en donde una cantidad clínicamente eficaz de la sustancia se absorbe sistémicamente desde el espacio intradérmico.

20. La sustancia de la reivindicación 1, en donde dicho espacio intradérmico es de 1 a 2 mm de espesor y está d.

6. 120 Im por debajo de la superficie de la piel.

21. La sustancia de la reivindicación 1, en donde as agujas tienen una longitud de 500 Im a 1 mm.

22. La sustancia de la reivindicación 1, donde las agujas se insertan en un centro limitador de la penetración.

23. La sustancia de la reivindicación 22, en donde el centro limitador de la penetración tiene un área ampliada.

24. La sustancia de la reivindicación 1, que comprende además mejor absorción dentro del espacio intradérmico.

25. La sustancia de la reivindicación 19, en donde se consigue un resultado seleccionado clínicamente eficaz.

26. La sustancia de la reivindicación 19, en donde la absorción produce concentraciones plasmáticas más altas que con la administración SC.