Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,

3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin 2-ona, para tratar el VIH en seres humanos o su sal farmacéuticamente aceptable, que carece al menos del 95% del enantiómero (+) correspondiente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de una infección por VIH

Actividad antiviral y resolución del 2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolano.

Antecedentes de la invención

Esta invención se encuentra dentro del ámbito de los nucleósidos biológicamente activos, y más específicamente como se establece en las reivindicaciones independientes adjuntas. Esta descripción también se refiere a composiciones antivirales que incluyen 2-hidroximetil-5-(fluorocitosin-1-il)-1,3-oxatiolato ("FTC"), sus derivados o sales fisiológicamente aceptables y a un método para la resolución y el uso de los enantiómeros (-)-ß-L y (+)-ß-D del FTC.

En 1981, el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se identificó como una enfermedad que compromete gravemente el sistema inmune humano y que lleva, prácticamente sin excepción, a la muerte. En 1983, se determinó que la etiología del SIDA era el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En diciembre de 1990, la Organización Mundial de la Salud estimó que entre 8 y 10 millones de personas, en todo el mundo, estaban infectadas por el VIH y, de esta cifra, entre 1.000.000 y 1.400.000 se encontraban en Estados Unidos.

En 1985, se observó que el nucleósido sintético 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT) inhibía la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana. Desde entonces, se ha demostrado que toda una serie de distintos nucleósidos sintéticos, que incluyen 2',3'-didesoxiinosina (DDI), 2',3'-didesoxicitidina (DDC), 3'-fluoro-3'-desoxitimidina (FLT) y 2',3'-didesoxi-2',3'-didehidrotimidina (D4T), son eficaces frente al VIH. Otra serie de 2',3'-didesoxinucleósidos han demostrado inhibir el crecimiento de varios virus in vitro. Parece que, tras su fosforilación celular a 5'-trifosfato por quinasas celulares, estos nucleósidos sintéticos se incorporan en una cadena de ADN viral en crecimiento, ocasionando la terminación de la cadena debido a la ausencia de grupo hidroxilo en 3'.

El éxito de varios 2',3'-didesoxinucleósidos en la inhibición de la replicación del VIH in vivo o in vitro ha llevado a una serie de investigadores a diseñar y ensayar nucleósidos que sustituyen un heteroátomo por el átomo de carbono en el 3'-EPO-DG1 del nucleósido. Norbeck y col. describen que la (pm)-1-[(2ß,4ß)-2-(hidroximetil)-4-dioxolanil]timina (denominada (pm)-dioxolano-T) presenta una actividad modesta frente al VIH (CE₅₀ de 20 µ en células ATH8), y no es tóxica para células control no infectadas a una concentración de 200 micraM. Tetrahedron Letters 30 (46), 6246, (1989). La Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº 0 337 713 y la Patente de Estados Unidos Nº 5.041.449, asignada a IAF BioChem International, Inc, describen 2-sustituidos-4-sustituidos-1,3-dioxolanos que presentan actividad antiviral.

La Patente de Estados Unidos Nº 5.047.407 y la Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº 0 382 526, asignada también a IAF BioChem International, Inc, describen una serie de nucleósidos 2-sustituidos-5-sustituidos-1,3-oxatiolano con actividad antiviral e informan específicamente de que la mezcla racémica (aproximadamente la posición C4') del isómero C1'-ß del 2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1,3-oxatiolano (denominado en lo sucesivo (pm)-BCH-189) tiene aproximadamente la misma actividad frente al VIH que el AZT y no tiene toxicidad celular en los niveles ensayados. Se ha observado también que el (pm)-BCH-189 inhibe la replicación in vitro de aislados del VIH resistentes a AZT, procedentes de pacientes que se han tratado con AZT durante más de 36 semanas.

Otro virus que causa graves problemas de salud en los seres humanos es el virus de la hepatitis B (denominado en lo sucesivo "VHB"). El VHB es la segunda causa, tras el tabaco, de cáncer en los seres humanos. Se desconoce el mecanismo por el que el VHB induce cáncer, aunque se postula que el VHB podría desencadenar directamente el desarrollo del tumor o bien podría desencadenar indirectamente el desarrollo del tumor a través de la inflamación crónica, la cirrosis y la regeneración celular asociadas a la infección.

Tras un periodo de incubación de dos a seis meses, durante el que el huésped desconoce que está infectado, la infección por VHB puede dar lugar a hepatitis aguda y daño hepático, causando dolor abdominal, ictericia y el aumento en sangre de los niveles de ciertas enzimas. El VHB puede causar hepatitis fulminante, una forma de la enfermedad de progresión rápida, con frecuencia fatal, en la que se destruyen grandes porciones del hígado.

Los pacientes se recuperan, generalmente, de la hepatitis aguda. En algunos pacientes, sin embargo, persisten niveles elevados de antígenos virales en la sangre durante un periodo de tiempo prolongado, o indefinido, ocasionando una infección crónica. Las infecciones crónicas pueden llevar a una hepatitis crónica persistente. Los pacientes con infección crónica persistente por VHB son más frecuentes en países en vías de desarrollo. A mediados de 1991, había aproximadamente 225 millones de portadores crónicos del VHB solamente en Asia y casi 300 millones de portadores en todo el mundo. La hepatitis crónica persistente puede causar fatiga, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular, un cáncer primario de hígado.

En los países occidentales industrializados, los grupos de alto riesgo para una infección por VHB incluyen las personas que entran en contacto con portadores del VHB o sus muestras de sangre. La epidemiología del VHB es muy similar a la del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, lo que justifica por qué la infección por VHB es frecuente entre los pacientes con SIDA o complejo relacionado con el SIDA. Sin embargo, el VHB es más contagioso que el VIH.

Se ha desarrollado una vacuna derivada de suero humano para inmunizar a los pacientes frente al VHB. Mientras que se ha visto que es eficaz, la producción de la vacuna es difícil ya que el suministro de suero humano procedente de portadores crónicos es limitado y el proceso de purificación es largo y costoso. Además, cada lote de vacuna preparado a partir de distintos sueros debe ensayarse en chimpancés para asegurar su seguridad. También se han producido vacunas por ingeniería genética. El tratamiento diario con interferón-a, una proteína producida por ingeniería genética, también ha mostrado ser prometedor. Sin embargo, no existe, hasta la fecha, ningún agente farmacéutico conocido que inhiba de forma eficaz la replicación del virus.

Para comercializar un nucleósido para uso farmacéutico, no solamente tiene que ser eficaz y con una toxicidad baja, sino que su fabricación también debe ser rentable. Se ha dirigido una gran cantidad de investigación y desarrollo hacia nuevos procedimientos, de bajo coste, para la producción de nucleósidos a gran escala. En la actualidad, se preparan 2',3'-didesoxinucleósidos por medio de dos vías: derivatización de un nucleósido intacto o condensación de un resto de azúcar derivatizado con una base heterocíclica. Aunque existen numerosas desventajas asociadas con la obtención de nuevos análogos de nucleósidos modificando nucleósidos intactos, una ventaja principal de esta estrategia es que la estereoquímica absoluta adecuada ya ha sido establecida por la naturaleza. Sin embargo, esta estrategia no puede usarse en la producción de nucleósidos que contengan bases de origen natural o restos de carbohidratos de origen no natural (y que, por lo tanto, no se generan a partir de nucleósidos intactos), tales como los nucleósidos 1,3-oxatiolano y los nucleósidos 1,3-dioxolano.

Cuando se condensa un resto carbohidrato o de tipo carbohidrato con una base heterocíclica para formar un nucleósido sintético, se produce un nucleósido con dos centros quirales (en las posiciones C1' y C4'), y por tanto existe como una par diastereomérico. Cada diastereómero existe como una serie de enantiómeros. Por lo tanto, el producto es una mezcla de cuatro enantiómeros.

Se observa a menudo que los nucleósidos con una estereoquímica de origen no natural en la posición C1' o C4', son menos activos que los mismos nucleósidos con la estereoquímica establecida por la naturaleza. Por ejemplo, Cárter y col. han informado de que la concentración del enantiómero (-) del carbovir (2', 3'-didehidro-2', 3'-didesoxiguanosina) requerida en cultivos celulares para disminuir la actividad de la transcriptasa inversa en un 50% (CE₅₀) es de 0,8 µM, mientras que la CE₅₀ para el enantiómero (+) - de carbovir es mayor de 60 µM. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 34: 6, 1297-1300 (Junio de 1990).

La...

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin 2-ona, para tratar el VIH en seres humanos o su sal farmacéuticamente aceptable, que carece al menos del 95% del enantiómero (+) correspondiente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de una infección por VIH.

2. El uso de una cantidad eficaz del enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin 2-ona, o su sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH, en el que el medicamento carece al menos del 95% del enantiómero (+) correspondiente.

3. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 1, o el uso de la reivindicación 2, en el que el compuesto es el enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin 2-ona.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un derivado 5'-O-alquilo, un derivado 5'-O-alquilC(O), un monofosfato, un difosfato o un trifosfato del enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin 2-ona, para tratar el VIH en seres humanos, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de una infección por VIH.

5. El uso de una cantidad eficaz de un derivado 5'-O-alquilo, un derivado 5'-O-alquilC(O), un monofosfato, un difosfato o un trifosfato del enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin 2-ona, para tratar el VIH en seres humanos, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH.

6. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindica en la reivindicación 4, o el uso de la reivindicación 5, en la que el compuesto es el derivado 5'-O-alquilo del enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.

7. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 4, o el uso de la reivindicación 5, en la que compuesto es el derivado 5'-O-alquil C(O) del enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.

8. La composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 4, o el uso de la reivindicación 5, en la que el compuesto es el monofosfato, difosfato o trifosfato del enantiómero (-) de cis-4-amino-5-fluoro-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona.

9. La composición farmacéutica o el uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5 en la que la composición o medicamento está en una forma para la administración oral.

10. La composición farmacéutica o uso como se reivindica en la reivindicación 9, en la que la composición o medicamento está en forma de comprimido.

11. La composición farmacéutica o uso como se reivindica en la reivindicación 9, en la que la composición o medicamento está en forma de cápsula.

12. La composición farmacéutica o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5 en la que la composición o medicamento es un líquido.

13. La composición farmacéutica o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5 en la que la composición o medicamento está en una forma para la administración intravenosa.

14. La composición farmacéutica o uso como se reivindica en la reivindicación 13, en la que el vehículo comprende un diluyente estéril para inyección.

15. La composición farmacéutica o uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 5 en la que la composición o medicamento está en una forma para la administración tópica.