Activadores de piridona-glucoquinasa.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 es arilo, encontrándose dicho arilo no sustituido o mono-

, bi- o tri-sustituido independientemente con halógeno, fenilo, alquilo-C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi-C1-C6 o halogenoalcoxi-C1-C6, o heteroarilo, encontrándose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con halógeno o alquilo-C1-C6, o R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-C6, halogenoalquilo-C1-C6 y cicloalquilo, encontrándose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con halógeno, oxo o hidroxi, y R3 es alquilo-C1-C6 o halogenoalquilo-C1-C6,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/060452.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: TILLEY, JEFFERSON, WRIGHT, HAYNES, NANCY-ELLEN, SCOTT,NATHAN,ROBERT.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/415 (1,2-Diazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Activadores de piridona-glucoquinasa La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) :

y sales de los mismos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos. Los compuestos y composiciones dados a conocer en la presente memoria son activadores de glucoquinasa útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos, preferentemente diabetes mellitus, más preferentemente diabetes mellitus de tipo II.

La glucoquinasa (GK) es una de las cuatro hexoquinasas presentes en los mamíferos (Colowick S.P., The Enzymes, vol. 9 (P. Boyer, editor) , Academic Press, New York, NY, páginas 1 a 48, 1973) . Las hexoquinasas catalizan la primera etapa del metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa presenta una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en las células º pancreáticas y en las células del parénquima hepático. Además, la GK es un enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos dos tipos celulares, los cuales es conocido que desempeñan funciones cruciales en la homeostasis de la glucosa de todo el cuerpo (Chipkin S.R., Kelly K.L. y Ruderman N.B., Joslin's Diabetes (C.R. Khan y G.C. Wier, editores) , Lea y Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97 a 115, 1994) . La concentración de glucosa a la que la GK demuestra la actividad semimáxima es aproximadamente 8 mM. Las otras tres hexoquinasas se saturan con glucosa a concentraciones mucho menores (<1 mM) . Por lo tanto, el flujo de glucosa por la ruta de la GK se eleva a medida que se incrementa la concentración de glucosa en sangre, de niveles de ayuno (5 mM) a niveles postprandiales (~10-15 mM) tras una comida que contiene carbohidratos (Printz R.G., Magnuson M.A. y Granner D.K., Ann. Rev. Nutrition, vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier y D.B. McCormick, editores) , Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463 a 496, 1993) . Estos resultados contribuyeron hace una década a la hipótesis de que la GK funciona como un sensor de la glucosa en células º y hepatocitos (Meglasson M.D. y Matschinsky F.M. Amer. J. Physiol. 246:E1-E13, 1984) . En los últimos años, los estudios en animales transgénicos han confirmado que la GK en efecto desempeña una función crucial en la homeostasis de la glucosa en todo el cuerpo. Los animales que no expresan GK mueren en unos días tras el nacimiento con diabete severa, mientras que los animales que sobreexpresan GK presentan una tolerancia mejorada a la glucosa (Grupe A., Hultgren B., Ryan A. et al., Cell 83:69-78, 1995; Ferrie T., Riu E., Bosch F. et al., FASEB J. 10:1213-1218, 1996) . Un incremento de la exposición a la glucosa se asocia a través de la GK en las células º a una secreción incrementada de insulina, y en los hepatocitos, a una deposición incrementada de glucógeno y quizá a una menor producción de glucosa.

El resultado de que la diabetes de tipo II del adulto (MODY-2) está causada por mutaciones de pérdida de función del gen GK, sugiere que la GK funciona además como un sensor de la glucosa en el ser humano (Liang Y., Kesavan P., Wang L. et al., Biochem. J. 309:167-173, 1995) . Son pruebas adicionales que corroboran el importante pale de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en el ser humano, la identificación de pacientes que expresan una forma mutante de GK con una actividad enzimática incrementada. Estos pacientes muestran una hipoglucemia en ayuno asociada a un nivel indebidamente elevado de insulina en plasma (Glaser B., Kesavan P., Heyman M. et al., New England J. Med. 338:226-230, 1998) . Aunque no se observan mutaciones del gen GK en la mayoría de pacientes con diabetes de tipo II, los compuestos que activan la GK y, de esta manera, incrementan la sensibilidad del sistema sensor de la GK todavía resultarán útiles en el tratamiento de la hiperglucemia característica de todas las diabetes de tipo II. Los activadores de glucoquinasa incrementan el flujo del metabolismo de la glucosa en las células º y hepatocitos, lo que se asocia a una secreción incrementada de insulina. Dichos agentes resultarían útiles para tratar la diabetes de tipo II.

En una realización de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) : en la que:

R1

es: arilo, estando dicho arilo no sustituido o mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con halógeno, fenilo, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior o halogenoalcoxi inferior, o heteroarilo, encontrándose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con halógeno o alquilo inferior, o R2

se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, halogenoalquilo inferior y cicloalquilo, encontrándose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con halógeno, oxo o hidroxi, y

R3

es: alquilo inferior o halogenoalquilo inferior,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

* indica un átomo de C asimétrico. En todavía otra realización preferente de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que

comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. En otra realización preferente, R1 es arilo, encontrándose dicho arilo no sustituido o mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con halógeno, fenilo, alquilo inferior o alcoxi. En una realización preferente adicional, R1 es arilo seleccionado de entre fenilo o naftalén-1-ilo. En otra realización preferente, R1 es fenilo, no sustituido o mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con

halógeno, fenilo, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior o halogenoalcoxi inferior. En otra realización preferente, R1 es fenilo, no sustituido o mono-, bi- o tri-sustituido con flúor, cloro, fenilo, -CF3, -CH3, -OCF3, -OCH3 ó

CH (CH3) 2.

En otra realización preferente, R1 es fenilo bi-sustituido con flúor.

En otra realización preferente, R1 es fenilo sustituido tanto con cloro como con -CH3.

En otra realización preferente, R1 es naftalén-1-ilo.

En otra realización preferente, R1 es piridilo, no sustituido o sustituido con halógeno o alquilo inferior.

En otra realización preferente, R1 es piridina no sustituida.

En otra realización preferente, R2 es -CH (CH3) 2.

En otra realización preferente, R3 es alquilo inferior, más preferentemente metilo.

R1

En una realización adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) , en la que: es: arilo, encontrándose dicho arilo no sustituido o mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con halógeno, fenilo, alquilo o alcoxi inferior, heteroarilo, no sustituido o sustituido con halógeno o alquilo inferior, o naftalén-1-ilo,

R2

es: -alquilo inferior, y R3

es: -alquilo inferior, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización preferente, el compuesto según la fórmula (I) se selecciona de entre el grupo que consiste de:

(1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2, 3-difluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (3-fluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2- (2-oxo-4-fenoxi-2H-piridín-1-il) -pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2- (2-oxo-4-o-toliloxi-2H-piridín-1-il) -pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2, 6-difluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2-[2-oxo-4- (2-trifluorometil-fenoxi)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I) :

en la que:

R1 es arilo, encontrándose dicho arilo no sustituido o mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con halógeno, fenilo, alquilo-C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi-C1-C6 o halogenoalcoxi-C1-C6, o heteroarilo, encontrándose dicho heteroarilo no sustituido o sustituido con halógeno o alquilo-C1-C6, o R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-C6, halogenoalquilo-C1-C6 y cicloalquilo, encontrándose dicho cicloalquilo no sustituido o sustituido con halógeno, oxo o hidroxi, y R3 es alquilo-C1-C6 o halogenoalquilo-C1-C6,

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, no sustituido o mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con halógeno, fenilo, alquilo-C1-C6, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi-C1-C6 o halogenoalcoxi-C1-C6.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es fenilo, no sustituido o sustituido con flúor, cloro, fenilo, -CF3, -CH3, -OCF3, -OCH3 ó -CH (CH3) 2.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es fenilo bisustituido con flúor o fenilo sustituido tanto con cloro como con -CH3.

5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 4, en el que R1 es piridina, no sustituido o sustituido con halógeno o alquilo-C1-C6.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es naftalén-1-ilo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es alquilo-C1-C6.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es -CH (CH3) 2.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R3 es alquilo-C1-C6.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R3 es metilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste

de: (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2, 3-difluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (3-fluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2- (2-oxo-4-fenoxi-2H-piridín-1-il) -pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2- (2-oxo-4-o-toliloxi-2H-piridín-1-il) -pentanoico;

(1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2, 6-difluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2-[2-oxo-4- (2-trifluorometil-fenoxi) -2H-piridín-1-il]-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (4-fluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2-[2-oxo-4- (piridín-3-iloxi) -2H-piridín-1-il]-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (bifenil-2-iloxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico;

(1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2-isopropil-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2, 4-difluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (3-cloro-2-metil-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2, 5-difluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2-[4- (naftalén-1-iloxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-pentanoico;

(1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2-cloro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico;

(1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 4-metil-2-[2-oxo-4- (2-trifluorometoxi-fenoxi) -2H-piridín-1-il]-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2-fluoro-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico; (1-metil-1H-pirazol-3-il) -amida de ácido 2-[4- (2-metoxi-fenoxi) -2-oxo-2H-piridín-1-il]-4-metil-pentanoico,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

13. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la utilización como sustancia activa terapéutica.

14. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la utilización en el tratamiento de una enfermedad y/o trastorno metabólico.

15. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 14, para la utilización en el tratamiento de la diabetes mellitus.