Derivados de 7-aciloxi-cromen-4-ona y su uso como sustancias para autobronceado.

Compuestos de la fórmula I**Fórmula**

donde

R1 y R2 representan independientemente uno de otro

-H,

-OH,

- O-

(alquilo C1 a C6) de cadena recta o ramificada o

- alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada,

donde R1 y/o R2 pueden estar sustituidos por uno o varios grupos OH y/o donde uno o varios grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por O;

R3 representa

-grupos alquilo C6- a C20 de cadena recta o ramificada,

-grupos alquenilo C2- a C20 de cadena recta o ramificada,

- grupos alquinilo C2- a C20 de cadena recta o ramificada,

-un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de C, o

-un radical de la fórmula III**Fórmula**

donde X representa un alquileno C1 a C6 de cadena recta o ramificada o alquenileno C2- a C6 de cadena recta o ramificada y los radicales R7 son elegidos independientemente uno de otro de entre H, OH, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada u O-(alquilo C1 a C6) de cadena recta o ramificada,

R4 representa H, OH o O-(alquilo C1- a C20) de cadena recta o ramificada,

R5 y R6 representan independientemente uno de otro

-H,

-OH,

-grupos alquilo C1- a C20 de cadena recta o ramificada,

- grupos alquenilo C2- a C20 de cadena recta o ramificada,

- grupos hidroxialquilo C1- a C20 de cadena recta o ramificada, donde los grupos hidroxilo pueden estar unidos a un átomo primario o secundario de carbono de la cadena y/o uno o varios grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por O, o

- grupos O-(C1- a C20-alquilo) de cadena recta o ramificada.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/006574.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: CAROLA, CHRISTOPHE, DR., SCHEURICH,RENÉ PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Cosméticos o preparaciones similares para el aseo > A61K8/49 (que contienen compuestos heterocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES... > Preparaciones protectoras; Preparaciones que se emplean... > A61Q17/04 (Preparaciones tópicas para proteger frente a los rayos solares u otro tipo de radiaciones; Preparaciones tópicas para broncearse)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES... > Preparaciones para el cuidado de la piel > A61Q19/04 (para el bronceado químico de la piel (preparaciones tópicas para broncearse A61Q 17/04))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D311/22 (con átomos de oxígeno o azufre directamente unidos en posición 4)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 7-ac¡lox¡-cromen-4-ona y su uso como sustancias para autobronceado

La presente invención se refiere a derivados de cromen-4-ona de la fórmula I, su uso como sustancias para autobronceado o para la elevación de síntesis de melanina, mejoramiento de transporte de melanina y/o mejoramiento de la distribución de melanina en capas suprabasales, así como las preparaciones que contienen estos derivados de cromen-4-ona.

La tendencia a apartarse de la palidez ocupándose de "broncear la piel de manera deportiva, saludable" permanece firme desde hace años. Para lograr una tez bronceada, las personas exponen su piel a la radiación del sol, puesto que ésta genera una pigmentación mediante una formación de melanina. La radiación UV de la luz solar tiene sin embargo también un efecto dañino sobre la piel. Aparte del daño agudo (necrosis por el sol) ocurren daños de largo plazo por excesiva radiación con luz del rango UVB (longitud de onda 280-320 nm), como por ejemplo un elevado riesgo de enfermarse de cáncer de piel. La acción excesiva de la radiación UVB y UVA (longitud de onda: 320-400 nm) genera especies de radicales de alta reactividad, que se multiplican adlclonalmente después de terminar la radiación y como su consecuencia aparece formación de arrugas y envejecimiento de la piel.

El bronceado (pigmentación) de la piel suministra la protección natural ante las consecuencias negativas de la radiación solar. La epidermis contiene en su capa más interna, la capa basal, aparte de las células básales, células Individuales que forman pigmento, los melanocitos. Mediante la luz UV se promueve en estas células la producción de melanina, la cual se transporta en los queratinocitos (corneocitos) y allí se hace visible como color marrón de la piel. La melanina protege el núcleo celular de radiación adicional y de los efectos negativos causados por ella sobre el ADN celular.

Según la composición química de los pigmentos formados por vía bioquímica, se diferencia entre la eumelanina de color negro marrón y la feomelanina de color amarillo rojizo. El tono observado del color de la piel es determinado por la relación de estos dos tipos de melanina. Esta formación de pigmento que proviene del aminoácido tirosina, es iniciada predominantemente por radiación UVB y se denomina "pigmentación indirecta". Su desarrollo transcurre por varios días; el bronceado al sol así obtenido persiste por algunas semanas. En la "pigmentación directa", que se despliega con la radiación solar, se oxidan predominantemente precursores incoloros de melanina mediante radiación UVA hasta dar melanina de color oscuro. Puesto que ésta oxidación es reversible, conduce a un bronceado de la piel que perdura sólo brevemente.

Se genera un bronceado artificial de la piel, externamente con ayuda de maquillaje y oralmente mediante ingesta de

carotenoides.

Sin embargo, con mucho es más popular el bronceado artificial de la piel, que se alcanza mediante aplicación de las denominadas sustancias para autobronceado. Estos compuestos exhiben como rasgo estructural químico grupos ceto o bien aldehido en la vecindad de funciones alcohol y pertenecen predominantemente a la clase de sustancias de los azúcares. De modo particularmente frecuente las sustancias para autobronceado empleadas son 1,3- dlhldroxlacetona (DHA), que es empleada en una cantidad de 700t/a, y eritrulosa.

Las sustancias para autobronceado pueden reaccionar con las proteínas y aminoácidos de la capa córnea de la piel, en el sentido de una reacción de Maillard o mediante una adición de Michael, donde surgen polimerizados por una ruta de reacción aún no completamente aclarada, los cuales Imparten a la piel un tono de color marrón. Esta reacción se completa después de aproximadamente 4 a 6 horas. El marrón así alcanzado no puede ser eliminado con lavado y es eliminado primero con la descamación normal de la piel.

No obstante, estos productos coloreados no poseen en sí mismos ninguna propiedad de absorción de UV, de modo que en la exposición al sol es necesaria una protección adicional contra el sol (vestimenta, sombrero, filtro UV). Contrario a la piel "bronceada por el sol", la piel bronceada de este modo no es protegida contra la quemadura del sol.

De allí que existe además una demanda por sustancias dermatológicamente compatibles que den color a la piel, que sean adecuadas para el uso en preparaciones cosméticas y/o dermatológicas o productos medicinales y que fortalezcan el bronceado natural de la piel por elevación de la síntesis de melanina y al mismo tiempo hagan posible una mejor protección propia de la piel o bien protección contra el sol, en particular contra la radiación UVB.

De allí que el objetivo subyacente de la presente invención consistió en la preparación de nuevas sustancias para autobronceado con propiedades mejoradas.

De modo sorprendente se estableció ahora que como sustancias para autobronceado, son adecuados determinados derivados de cromen-4-ona (derivados de cromona).

En el sentido de la invención, el concepto de principio activo para autobronceado se emplea como sinónimo de sustancia para autobronceado o sustancia autobronceadora.

A partir de la literatura se conocen aplicaciones similares de compuestos estructuralmente relacionados:

Preparaciones para uso tópico, que contienen derivados de cromona, como por ejemplo cromona, 7-hidroxicromona, 5 7-metoxicromona, 5,7-dihidroxi-2-metil-cromona, 3-metil -2-buteniloxi-cromona, 3-acetil-5,7-dihidroxi-2-metilcromona, 5-hidroxicromona, n-pentil-7-metoxicromona-2-carboxilato, n-undecil-5-rnetoxicromona-2-carboxilato, 5-hidroxi-7- metoxi-2-metil-cromona, ácido 7-metoxi-cromona-2-carboxílico, ácido n-pentil-cromona-2-carboxílico, 5- metoxicromona y ácido cromona-2- carboxílico, son conocidas a partir de la inscripción de patente japonesa JP 05/301813. Los derivados de cromona actúan como inhibidores de tirosinasa compatibles con la piel, los cuales 10 disminuyen la hiperpigmentación de la piel.

A partir de la inscripción de patente japonesa JP 09/188608 se conoce el empleo de derivados sustituidos de cromona, como en particular 5,7-dihidroxicromona, 7-metoxicromona, 5-hidroxi-7-metoxi-2-metil-cromona y 5-hidroxi- 2-metil-cromona, como principios activos contra cabello gris. Al respecto, el efecto se atribuye a la activación de las células que forman pigmentos coloreados y la elevación de la melanogénesis. La fórmula genérica manifestada en 15 esta inscripción japonesa incluye también derivados de cromona, que en la posición 7 exhiben cortos grupos aciloxi con 1 a 5 átomos de C. Sin embargo, en el marco de la presente invención pudo mostrarse que 5-hidroxi-7-acetil-2- metil-cromona no exhibe en el experimento ex vivo ninguna actividad de bronceado.

WO 2007/087956 A1 describe derivados de cromona, que en la posición 7 exhiben un grupo alcoxi- o hidroxilo y poseen una actividad de bronceado.

20 La inscripción US 2010/0158829 A1 manifiesta el empleo de diferentes derivados de cromona para el cambio de color de la piel, en particular para aclarar la piel mediante inhibición de la transferencia de melanina de los melanosomas a los queratinocitos.

De allí que un primer objetivo de la presente invención son compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

25 donde

R1 y R2 representan independientemente uno de otro -H,

-OH,

- 0-(alquilo Ci a Ce) de cadena recta o ramificada o

30 - alquilo Ci a C6 de cadena recta o ramificada,

donde R1 y/o R2 pueden estar sustituidos por uno o varios grupos OH y/o donde uno o varios grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por O;

R3 representa

-grupos alquilo C6- a C2o de cadena recta o ramificada,

35... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I

R

**(Ver fórmula)**

R1

R2

R4 O

donde

R1 y R2 representan Independientemente uno de otro -H,

-OH,

- 0-(alquilo C-i a C6) de cadena recta o ramificada o

- alquilo C-i a C6 de cadena recta o ramificada,

donde R1 y/o R2 pueden estar sustituidos por uno o varios grupos OH y/o donde uno o varios grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por O;

R3 representa

-grupos alquilo C6- a C20 de cadena recta o ramificada,

-grupos alquenilo C2- a C2o de cadena recta o ramificada,

- grupos alquinilo C2- a C2o de cadena recta o ramificada,

-un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de C, o -un radical de la fórmula III

donde X representa un alquileno C1 a C6 de cadena recta o ramificada o alquenileno C2- a C6 de cadena recta o ramificada y los radicales R7 son elegidos Independientemente uno de otro de entre H, OH, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada u 0-(alquilo C1 a Ce) de cadena recta o ramificada,

R4 representa H, OH o 0-(alquilo Cr a C20) de cadena recta o ramificada,

R5 y R6 representan Independientemente uno de otro

-H,

-OH,

-grupos alquilo C1- a C2o de cadena recta o ramificada,

**(Ver fórmula)**

R7

III

- grupos alquenilo C2- a C20 de cadena recta o ramificada,

- grupos hidroxialquilo C1- a C2o de cadena recta o ramificada, donde los grupos hidroxilo pueden estar unidos a un átomo primario o secundario de carbono de la cadena y/o uno o varios grupos CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por O, o

- grupos 0-(Cr a C2o-alquilo) de cadena recta o ramificada.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa H, OH, OCH3, CH3, CH2OH o

ch2och3.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R2 representa H, OH, OCH3, CH3, CH2OH o CH2OCH3.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R3 representa

- grupos alquilo C6- a C2o de cadena recta o ramificada,

- grupos alquenilo C2- a C2o de cadena recta o ramificada, o -un radical de la fórmula III

donde X representa un alquileno C-i a C6 de cadena recta o ramificada o alquenileno C2 a C6 de cadena recta o ramificada y los radicales R7 son elegidos independientemente uno de otro de entre H, OH, alquilo C-i a C6 de cadena recta o ramificada u 0-(alquilo C1 a Ce) de cadena recta o ramificada.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R4 representa H, OH o un grupo alquilo C1 a C6de cadena recta o ramificada.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R5 y R6 representan independientemente uno de otro H u OH.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el compuesto de la fórmula I representa un compuesto de la fórmula II

donde R3 está definido como la reivindicación 1 o reivindicación 4.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque el compuesto de la fórmula I es elegido de entre los compuestos de las fórmulas la a Id

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(I

OH O

**(Ver fórmula)**

O la,

**(Ver fórmula)**

9. Método para la producción de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque una o-hldroxlacetofenona de la fórmula IV

**(Ver fórmula)**

donde los sustituyeles R2 a R6 están definidos como en las reivindicaciones 1 a 8, forman un ciclo con cloruro de acetilo bajo condiciones básicas, y a continuación el producto reacciona en una reacción de esterificación con un compuesto de la fórmula R3-COCI.

10. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, para el empleo como sustancia para 10 autobronceado.

11. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8 para el uso en el aumento de la síntesis de melanina, mejoramiento del transporte de melanina y/o mejoramiento de la distribución de melanina en capas suprabasales.

12. Preparación que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones

15 1 a 8.

13. Preparación según la reivindicación 12, caracterizado porque ella contiene uno o varios compuestos de la fórmula I en una cantidad de 0,01 a 10 % en peso.

14. Preparación según las reivindicaciones 12 o 13, caracterizado porque contiene por lo menos otra sustancia para autobronceado.

20 15. Método para la producción de una preparación según una o varias de las reivindicaciones 12 a 14,

caracterizado porque se mezcla por lo menos un compuesto de la fórmula I con un soporte adecuado para aplicaciones tópicas.