Derivados de 1-acildihidropirazol.

Compuestos seleccionados del grupo**Tablas**

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles

, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/007055.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: DORSCH, DIETER, SCHADT, OLIVER, BLAUKAT,ANDREE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4155 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/06 (que tienen un enlace doble entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 1-acildihidropirazol Antecedentes de la invención

La invención se basó en el objetivo de encontrar compuestos nuevos con propiedades valiosas, en particular aquellos que pueden utilizarse para la producción de fármacos.

La presente Invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos, en los que desempeña un papel la inhibición, regulación y/o modulación de la transducclón de señales de cinasas, en particular de las tirosina cinasas y/o serina/treonina cinasas, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades debidas a clnasa.

La presente Invención se refiere en particular a compuestos y al uso de compuestos, en los que desempeña un papel la Inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de Met cinasa.

Uno de los mecanismos principales mediante los que se provoca la regulación celular es mediante la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, que a su vez modulan rutas bioquímicas en la célula. La fosforilación de proteínas representa un proceso a través del cual se propagan señales intracelulares de molécula a molécula, lo que finalmente da como resultado una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y a menudo se solapan, tal como se deduce de la existencia de muchas proteína cinasas así como de fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece principalmente en los restos serina, treonina o tiroslna, y por tanto las proteínas cinasas se clasificaron según su especificidad del sitio de fosforilación, es decir las serina/treonina cinasas y tirosina cinasas. Dado que la fosforilación es un proceso tan extendido en las células y dado que los fenotipos celulares se ven influenciados en su mayor parte por la actividad de estas rutas, actualmente se asume que varios estados patológicos y/o enfermedades son atribuibles o bien a una activación divergente o bien a mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de cinasas. Por consiguiente, se prestó una atención considerable a la caracterización de estas proteínas y compuestos, que pueden modular su actividad (artículo de revisión, véase: Welnstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

El papel del receptor de tiroslna clnasa, Met, en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente de HGF (hepatocycte growth factor, factor de crecimiento de hepatocitos) se describe por S. Berthou et al. en Oncogene, vol. 23, n.° 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor SU11274 descrito en ese documento, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente adecuado para la lucha contra el cáncer. Otro inhibidor de Met cinasa para la terapia contra el cáncer se describe por J.G. Christensen et al. en Cáncer Res. 2003, 63(21), 7345-55. H. Hov et al. en Clinical Cáncer Research vol. 10, 6686-6694 (2004) informan de un inhibidor de tirosina cinasa adicional para la lucha contra el cáncer. El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, va dirigido contra el receptor de HGF, c-Met. Además se informa allí que HGF y Met contribuyen considerablemente al proceso maligno de diferentes formas de cáncer, como por ejemplo mieloma múltiple.

Por tanto es deseable la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina cinasas y/o serina/treonina cinasas, en particular de la Met cinasa, y constituye un objetivo de la presente invención.

Se encontró que los compuestos según la invención y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos individuales según la reivindicación 1 comprendidos por la fórmula I, que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met cinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso para el tratamiento de enfermedades y afecciones inducidas por Met cinasa, tales como angiogénesis, cáncer, aparición, crecimiento y propagación de tumores, arteriosclerosis, enfermedades de los ojos, tales como degeneración macular debida a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, reestenosis, curación de heridas, rechazo de un trasplante, enfermedades metabólicas y del sistema inmunitario, también enfermedades autoinmunitarias, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sanguíneos, a este respecto también inestabilidad y penetrabilidad (permeabilidad) y similares en mamíferos.

Pueden tratarse tumores sólidos, en particular tumores de crecimiento rápido, con inhibidores de Met cinasa. A estos tumores sólidos pertenecen la leucemia monocítica, el carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y pulmonar, entre los que se encuentra el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar de células pequeñas.

La presente invención va dirigida a procedimientos para la regulación, modulación o inhibición de la Met cinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en relación con actividad Met cinasa no regulada o alterada. En particular, los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 también pueden utilizarse en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 pueden usarse para 5 proporcionar en determinadas quimioterapias contra el cáncer existentes efectos aditivos o sinérgicos, y/o pueden usarse para restablecer la eficacia de determinadas irradiaciones y quimioterapias contra el cáncer existentes.

Además, los compuestos de fórmula I según la reivindicación 1 pueden usarse para aislar y para estudiar la actividad o expresión de Met cinasa. Además, son adecuados en particular para el uso en procedimientos de diagnóstico para enfermedades en relación con actividad Met cinasa no regulada o alterada.

10 Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan una acción antiproliferativa in vivo en un modelo de tumor de xenotrasplante. Los compuestos según la invención se administran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con una enfermedad Mnfoproliferativa, para inhibir el rechazo de un trasplante o daño neurológico debido a reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se utiliza en el presente 15 documento, el término "tratar" se utiliza para hacer referencia tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de afecciones existentes. La prevención de la proliferación se consigue mediante la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para prevenir el crecimiento tumoral, prevenir el crecimiento metastásico, reducir las reestenosis asociadas con cirugía cardiovascular, etc. Como alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades persistentes 20 mediante la estabilización o mejora de los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie de primate, especialmente seres humanos; animales roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, ganado vacuno, perros, gatos, etc. Los modelos de animales son de interés para los ensayos experimentales, poniendo a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

25 La susceptibilidad de una célula... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos seleccionados del grupo

N.°

Nombre

"A1 "

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A2"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A3"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A4"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A5"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A6"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A7"

1-(Tiofen-2-ilmetilcarbonil)-3-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A8"

1-Bencilcarbonil-3-(3-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A9"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A10"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A11 "

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A12"

1-Bencilcarbonil-3-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A13"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A14"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A15"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(2-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A16"

1-(Tiofen-2-ilmetilcarbonil)-3-(2-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A17"

1-Bencilcarbonil-3-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A18"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-dimetilaminofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A19"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-dimetilaminofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A20"

1-(Tiofen-2-ilmetilcarbonil)-3-(4-dimetilamino-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A21"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A22"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A23"

1-(Tiofen-2-ilmetilcarbonil)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A24"

1-Bencilcarbonil-3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A25"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-

pirazol

"A26"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1H-

pirazol

"A27"

1-[3-(2-Morfol¡n-4-iletox¡)-benc¡lcarbon¡l]-3-(5-cloro-t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol

"A28"

1-[3-(3-D¡etilaminopropoxi)-benc¡lcarbon¡l]-3-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol

"A29"

1-[3-(3-D¡etilam¡nopropox¡)-bencilcarbonil]-3-(3,4-dimetox¡-fenil)-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol

"A30"

1-(3-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A31"

1-(3-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A32"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-fenil-4,5-di hidro-1 H-pirazol

"A33"

1 -(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A34"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A35"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(4-bromo-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A36"

1-(3-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A37"

1-( Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(4-metilsulfonamido-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A38"

1-(3-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-(3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolin-6-il)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A39"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinazolin-6-il)-4,5-dihidro-

1 H-pirazol

"A40"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(4-hidroxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A41"

1 -(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(2-hidroxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A42"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(2-hidroxi-5-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A43"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(3-cloro-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A44"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A45"

1-(3-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A46"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A47"

1 -[3-(3-Oxo-morfolin-4-il)-bencilcarbonil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A48"

1-(Fenetil-carbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A49"

1 -[4-(Morfolin-4-ilcarbonil)-fenil-metilcarbonil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A50"

1-[3-(3-Dietilamino-propoxicarbonilamino)-fenil-metilcarbonil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-

1 H-pirazol

"A51"

1 -{3-[3-(3-Dietilamino-propil)-ureido]-fenil-metilcarbonil}-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-

pi razol

"A52"

1 -Bencilcarbonil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A53"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(2,4-dimetoxifenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A54"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A55"

1-(3-Metox¡-benc¡lcarbon¡l)-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A56"

1-(Benzo[1,2,5]tiad¡azol-5-il-met¡lcarbonil)-3-(4-metilsulfanil-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A57"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-met¡lcarbonil)-3-(dibenzofuran-2-¡l)-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A58"

1-(4-H¡droxi-bencilcarbonil)-3-(4-cloro-fenil)-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A59"

1-[4-(Morfol¡n-4-iletoxi)-benc¡lcarbonil]-3-(3,4-dimetoxi-fen¡l)-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A60"

1-[4-(3-D¡et¡laminopropoxi)-benc¡lcarbon¡l]-3-(5-cloro-tiofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡ razol

"A61"

1-(4-Hidroxi-bencilcarbon¡l)-3-(2,4-d¡metox¡fen¡l)-4,5-d¡hidro-1H-pirazol

"A62"

1-(3-Hidroxi-bencilcarbon¡l)-3-(3,4-d¡metox¡fen¡l)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A63"

1-(3-Cloro-bencilcarbonil)-3-(2,4-d¡metox¡fen¡l)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A64"

1-(2-Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-¡l-propion¡l)-3-(4-fluoro-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A65"

1-[2-Hidroxi-2-(3-hidroxi-fen¡l)-acet¡l]-3-(4-fluoro-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A66"

1-[2-H¡droxi-2-(3-hidrox¡-fen¡l)-acet¡l]-3-(4-cloro-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A67"

1-(2-Hidroxi-bencilcarbon¡l)-3-(2,4-d¡metox¡fen¡l)-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A68"

1-(3-H¡droxi-bencilcarbon¡l)-3-(2-oxo-1,3-d¡h¡dro-¡ndol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A69"

1-(4-H¡drox¡-bencilcarbonil)-3-(4-fluoro-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1/-/-p¡ razol

"A70"

1-(2-H¡drox¡-benc¡lcarbonil)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5-d¡h¡dro-1/-/-p¡ razol

"A71"

1 -[4-(Morfol¡ n-4-Metoxi )-bencilca rbonil]-3-(5-cloro-t¡ ofen-2-il )-4,5-d¡hidro-1 H-p¡ razol

"A72"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-t¡ofen-2-¡l)-4,5-dihidro-1H-p¡razol

"A73"

1-(4-Metox¡-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-¡l)-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A74"

1-(4-Acetam¡do-bencilcarbon¡l)-3-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A75"

1 -(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(5-cloro-furan-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A76"

1-(4-H¡drox¡-3-metoxi-benc¡lcarbon¡l)-3-(5-cloro-t¡ofen-2-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol

"A77"

1 -(4-Met¡lsulfonil-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-4,5-d¡hidro-1 /-/-pirazol

"A78"

1-(4-Etox¡-benc¡lcarbonM)-3-(5-cloro-t¡ofen-2-M)-4,5-d¡h¡dro-1/-/-pirazol

"A79"

1-(4-Hidroxi-3-cloro-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A80"

1-(2-(4-H¡droxi-fenil)-propionil)-3-(5-cloro-tiofen-2-ll)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A81"

1-(2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il)-propionil)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-d¡ hidro-1 /-/-pirazol

"A82"

1-(2-(4-Fluoro-fenil)-propionil)-3-(5-cloro-tiofen-2-ll)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

"A83"

1-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il-metilcarbonil)-3-(3-amino-1 /-/-indazol-5-il)-4,5-di hidro-1 /-/-pirazol

"A84"

1-(Benzo[1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡l-metilcarbon¡l)-3-(2-h¡drox¡-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol

"A85"

1-(3-Cloro-benc¡lcarbonil)-3-(3,4-d¡metoxifenil)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A86"

1-(Benzo[1,2,5]t¡adiazol-5-¡l-metilcarbonil)-3-(2-oxo-3,4-dihidro-1H-quinazolin-6-il)-4,5-d¡hidro-

1/-/-pirazol

"A87"

1-(Benzo[1,2,5]t¡adiazol-5-¡l-met¡lcarbon¡l)-3-(4-h¡droxi-fen¡l)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A88"

1-(3-H¡droxi-benc¡lcarbonil)-3-(2-oxo-3,4-d¡h¡dro-1/-/-qu¡nazol¡n-6-¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A89"

1 -(Benzo[1,2,5]t¡ad¡azol-5-M-met¡lcarbonil)-3-(3-cloro-6-hidroxi-fen¡l)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A90"

1 -(3-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A91"

1 -(3-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-(4-hidroxifenil)-4,5-d¡h¡dro-1 /-/-pirazol

"A92"

1 -(Benzo[1,3]dioxol-5-¡l-met¡lcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-M)-4,5-di hidro-1 W-pirazol

"A93"

1 -(4-Hidrox¡-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A94"

1 -(4-Metox¡-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A95"

1-(Benzo[1,2,5]t¡ad¡azol-5-¡l-metilcarbon¡l)-3-(3-cloro-6-metox¡-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol

"A96"

1 -(4-Hidroxi-bencilcarbonM)-3-(3,4-dimetox¡fenil)-4,5-dih¡dro-1 /-/-pirazol

"A97"

1-(3-Cloro-4-hidrox¡-benc¡lcarbon¡l)-3-(5-cloro-tiofen-2-¡l)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A98"

3-(5-Cloro-tiofen-2-il)-1 -[2-(4-hidroxi-fenil)-propionil]-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A99"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

" A100"

3-(2-Oxo-3,4-dihidro-1H-quinazolin-6-il)-1-[2-(4-hidroxi-fenil)-propionil]-4,5-dihidro-1H-p¡razol

°=r KAfN'»'CrvoH

\___/ yxj

"A101"

1-[3-(3-Oxo-morfol¡n-4-¡l)-benc¡lcarbonil]-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

0 0

Ci^s

"A102"

1-[3-(3-Oxo-morfolin-4-il)-bencilcarbonil]-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A103"

3-(3-Cloro-6-hidroxi-fenil)-1 -[2-(benzo[1,2,5]-t¡ad¡azol-5-il)-propionil]-4,5-d¡h¡dro-1 /-/-pirazol

OH o , cr

"A104"

1-[4-(3-Morfolin-4-¡l-propoxi)-bencilcarbonil]-3-(5-cloro-tiofen-2-M)-4,5-dih¡dro-1 /-/-pirazol

"A105"

1 -[2-( 1 /-/-Bencimidazol-5-il)-acetil]-3-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-4,5-di hidro-1 /-/-pirazol

,0

rT ^Q-n

Cl

"A106"

3-(4-Cloro-fenil)-1-( 3-fenil-propionil)-4,5-di hidro-1 H-pirazol

O

_ n-n\ _

"A107"

1 -(4-Metilsulfon¡l-benc¡lcarbonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-d¡h¡dro-1 /-/-pirazol

"A108"

1 -[2-(1 /-/-Benc¡midazol-5-il)-acetil]-3-(3-cloro-6-hidroxi-fenil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A109"

1 -[3-(2-Morfol¡n-4-il-etox¡)-bencilcarbonil]-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A110"

1-(Benzo[1,3]d¡oxol-5-¡l-met¡lcarbon¡l)-3-(3-cloro-6-h¡drox¡-fen¡l)-4,5-dih¡dro-1/-/-pirazol

"A111"

3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-(4-hidroxi-fenil)-propion¡l]-4,5-d¡hidro-1 /-/-pirazol

"A112"

1-[2-(1H-Bencimidazol-5-il)-acetil]-3-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

" A113"

1-(3-Cloro-4-hidroxi-bencilcarbonil)-3-(3-cloro-6-hldrox¡-fenil)-4,5-d¡h¡dro-1 /-/-pirazol

" A114"

1-(4-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-(3-cloro-6-metoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A115"

1-(Benzo[1,3]dioxol-5-il-metilcarbonil)-3-(2-oxo-3,4-di hidro-1 H-quinazolin-6-il)-4,5-dihidro-1H-

pirazol

" A116"

3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-1-[2-(benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-il)-acetil]-5,5-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A117"

1-{4-[3-(N,N-D¡etox¡-am¡no)-propox¡]-benc¡lcarbonil}-3-(4-cloro-fen¡l)-4,5-dih¡dro-1H-p¡ra2ol

"A118"

3-(5-Cloro-t¡ofen-2-il)-1-[2-(qu¡noxal¡n-6-il)-acetil]-4,5-dihidro-1H-p¡razol

"A119"

3-(3-Cloro-6-h¡droxi-fen¡l)-1-[2-(quinoxalin-6-il)-acet¡l]-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A120"

3-(3-Cloro-6-h¡droxi-fen¡l)-1-[2-(4-h¡droxifenil)-prop¡on¡l]-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A121"

1-(4-Hidroxi-bencilcarbon¡l)-3-(3-cloro-6-hidroxifen¡l)-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A122"

1-(3-Cloro-bencilcarbon¡l)-3-(3-cloro-6-hidroxifen¡l)-4,5-dihidro-1H-p¡razol

"A123"

1-(2-{4-[3-(N,N-D¡etox¡-am¡no)-propox¡]-fenil}-prop¡on¡l)-3-(4-cloro-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1/-/-p¡razol

C'Y\aí a-v ^

"A124"

1-[4-(Morfolin-4-¡lcarbonil)-benc¡lcarbon¡l]-3-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-4,5-d¡h¡dro-1H-pirazol

"A125"

1-[4-(1-Met¡l-piperaz¡n-4-ilcarbon¡l)-benc¡lcarbonil]-3-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A126"

1-[2-(P¡r¡d¡n-3-il)-acet¡l]-3-(3-cloro-6-hidroxifen¡l)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A127"

1-[2-(Pir¡d¡n-2-il)-acet¡l]-3-(3-cloro-6-hidroxifen¡l)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A128"

1-(4-Ciano-bencilcarbonil)-3-(5-cloro-tiofen-2-¡l)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A129"

1 -[2-(Pi ridi n-3-¡l)-acetil]-3-(5-cloro-t¡ofen-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A130"

1 -[2-(Pi ridi n-2-il)-acet¡l]-3-(5-cloro-tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A131"

1-[2-(1/-/-Benc¡midazol-5-¡l)-acet¡l]-3-(3-cloro-fen¡l)-4,5-dih¡dro-1H-p¡razol

"A132"

1 -(9/-/-Carbazol-3-il-metilcarbon¡l)-3-(3-cloro-6-h¡droxi-fenil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A133"

3-(3-Cloro-fenil)-1-[2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il)-acetil]-4,5-dih¡dro-1 /-/-pirazol

"A134"

1 -{2-[2-( 5-CI o ro-ti ofe n-2-i I)-(1 W-be n ci m i dazol-5-i I ]-aceti l}-3-( 5-cl o ro-ti ofe n-2-i I )-4,5-di h i d ro-1H-

pirazol

O

c> ^t!r

CI

"A135"

1 -{2-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-(1 /-/-benci midazol-5-il]-acet¡l}-3-(3-cloro-6-hidroxi-fenil)-4,5-di hidro-

1/-/-pirazol

"A136"

3-(3-Cloro-6-hidroxi-fenil)-1 -[2-(2-aminobenzotiazol-6-il)-propionil]-4,5-di hidro-1 /-/-pirazol

" A137"

3-(4-Fluoro-fen¡l)-1-[2-(2-amino-benzotiazol-6-il)-prop¡onil]-4,5-d¡h¡dro-1/-/-pirazol

" A138"

3-(4-Fuoro-fenil)-1-[2-(2-amino-bencimidazol-6-il)-acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol

" A139"

1-(3-Nitro-benc¡lcarbonil)-3-(3-cloro-6-hidrox¡)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"AMO"

3-(2,5-Dicloro-fenil)-1-[2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-il)-acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A141"

3-(2,5-Dicloro-fenil)-1-[2-(1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-acetil]-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol

" A142"

3-(4-Fluoro-fenil)-1-[2-(1H-benzotriazol-5-il)-acetil]-4,5-di hidro-1 H-pirazol

" A143"

3-(3-Cloro-6-hidroxi-fenil)-1-[2-(1H-benzotriazol-5-il)-acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A144"

Éster 3-dimetilamino-propílico del ácido (3-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-2-

oxo-etil}-fenil)-carbámico

"A145"

3-(2,5-Difluoro-fenil)-1-[2-(1H-bencimidazol-5-il)-acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A146"

3-(2,5-Difluoro-fenil)-1-[2-(4,5-dihidro-3-oxo-2H-piridazin-6-il)-acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol

X^ln \ >°

OH

"A147"

3-(3-Fluoro-fenil)-1 -[2-(benzo[1,2,5]ti a di azol -5-i l)-acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A148"

Éster 3-dimetilamino-propílico del ácido (3-{2-[3-(2,5-difluoro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-2-

oxo-etil}-fenil)-carbámico

"A149"

1-(4-Hidroxi-bencilcarbonil)-3-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A150"

Éster 3-morfolin-4-ílico del ácido (3-{2-[3-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-2-oxo-etil}-

fenil)-carbámico

_r\-4T\ « r"?

"A151"

3-(3-Fluoro-fenil)-1 -[2-(1 /-/-bencim¡dazol-5-il)-acetil]-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A152"

Éster 3-morfolin-4-ílico del ácido (3-{2-[3-(2,5-difluoro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-2-oxo-

etil}-fenil)-carbámico

" A153"

Éster 3-dimetilamino-propílico del ácido (3-{2-[3-(2,5-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-il]-2-

oxo-etil}-fenil)-carbámico

"A155"

Éster 3-dimetilamino-propílico del ácido (3-{2-[3-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-2-

oxo-etil}-fenil)-carbámico

"A156"

Éster 3-morfolln-4-ílico del ácido (3-{2-[3-(3-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -il]-2-oxo-etil}-

fenil)-carbámlco

"A157"

1-(4-Fluoro-bencllcarbon¡l)-3-(4-cloro-fenll)-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol

" A158"

3-(4-Cloro-fenil)-1-[2-(tiofen-2-¡l)-acet¡l]-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol

"A157a"

3-(3,5-Difluoro-fenil)-1-[2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-5-¡l)-acetil]-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A158a"

3-(3,5-Difluoro-fenil)-1-[2-(1,3-d¡h¡dro-2-oxo-bencim¡dazol-5-il)-acet¡l]-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol F

"A159"

3-(3,5-D¡fluoro-fen¡l)-1-[2-(bencim¡dazol-5-¡l)-acet¡l]-4,5-dih¡dro-1 H-pirazol

"A159a"

1 -(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(3-metoxi-fenil)-4,5-dih¡dro-1 /-/-pirazol

"A160"

1 -(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(3-metoxifenil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A161"

1 -(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(3-metoxifenil)-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

"A162"

3-(3-Metoxi-fenil)-1 -[3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propionil]-4,5-di hidro-1 /-/-pirazol

"A163"

1-Bencilcarbon¡l-3-(3-metox¡-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol

"A164"

1 -(4-fluoro-bencilcarbonil)-3-(3-nitro-fenil)-4,5-dih¡dro-1 /-/-pirazol

"A165"

1-(3-Metoxi-benc¡lcarbon¡l)-3-(3-n¡tro-fen¡l)-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol

"A166"

3-(3-Nitro-fenil)-1-[2-(tiofen-2-il)-acetil]-4,5-dihidro-1 /-/-pirazol

" A167"

1-Bencilcarbonil-3-(3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

" A168"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(furan-2-il)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

" A169"

1-(3-Metoxi-benc¡lcarbonil)-3-(furan-2-¡l)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A170"

1-(4-Metoxi-benc¡lcarbonil)-3-(furan-2-¡l)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A171"

3-(Furan-2-¡l)-1-[2-(tiofen-2-il)-acet¡l]-4,5-d¡hidro-1 H-pirazol

"A172"

1-Bencilcarbonil-3-(furan-2-il)-4,5-dihidro-1 H-pirazol

"A173"

1-Bencilcarbonil-3-[4-(morfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A174"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A175"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A176"

1-Bencilcarbonil-3-(2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"AHI"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A178"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A179"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A180"

1-Bencilcarbonil-3-(4-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A181"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(3-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A182"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(3-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A183"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(3-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A184"

1-Bencilcarbonil-3-(3-ciano-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A185"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A186"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A187"

1-Bencilcarbonil-3-(4-metil-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A188"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A189"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A190"

1-Bencilcarbonil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A191"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A192"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A193"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A194"

1-[2-(Tiofen-2-il)-acetil]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A195"

1-Bencilcarbonil-3-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A196"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(4-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A197"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A198"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(4-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A199"

1-Bencilcarbonil-3-(4-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A200"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A201"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A202"

1 -[2-(Tiofen-2-M)-acetil]-3-(tiofen-2-il)-4,5-di hidro-1 /-/-p¡ razol

"A203"

1 -Bencilcarbonil-3-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1 /-/-pi razol

"A204"

1 -(4-Fluoro-bencMcarbonil)-3-[4-(morfolin-4-M)-fenil]-4,5-d¡ hidro-1 /-/-pi razol

"A205"

1-(3-Metoxi-bencilcarbonil)-3-[4-(morfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

"A206"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-[4-(morfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

"A207"

1-[2-(Tiofen-2-il)-acetil]-3-[4-(morfolin-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

"A208"

1 -(4-Fluoro-bencilcarbon¡l)-3-(2-fluoro-fenil)-4,5-di hidro-1 /-/-pirazol

"A209"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

"A210"

1-(4-Metoxi-bencilcarbonil)-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

"A211"

1-[2-(Tiofen-2-il)-acetil]-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-4,5-di hidro-1/-/-pirazol

"A212"

1-Bencilcarbonil-3-(2,5-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

"A213"

1-[2-(Tiofen-2-il)-acetil]-3-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1/-/-pirazol

"A214"

1-Bencilcarbonil-3-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A215"

1-(4-Fluoro-bencilcarbonil)-3-(4-dimetilaminofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol

"A216"

1-Bencilcarbonil-3-(4-dimetilamino-fenil)-4,5-di hidro-1/-/-pirazol

"A217"

3-(2,5-Dicloro-fenil)-1-[2-(2-amino-benzotiazol-6-il)-propionil]-4,5-dihidro-1H-pi razol

"A218"

3-(2,5-Dicloro-fenil)-1-[2-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetil]-4,5-di hidro-1 H-pirazol

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Fármacos, que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y 5 estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como dado el

caso vehículos y/o excipientes.

3. Uso de compuestos según la reivindicación 1, así como de sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la producción de un fármaco para el tratamiento de enfermedades, en el que la enfermedad que va a tratarse es un tumor sólido o un tumor del

10 sistema circulatorio e inmunitario.

4. Uso según la reivindicación 3, en el que el tumor sólido procede del grupo de los tumores del epitelio escamoso simple, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de la laringe y/o del pulmón.

15 5. Uso según la reivindicación 3, en el que el tumor sólido procede del grupo de leucemia monocítica,

adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

6. Uso según la reivindicación 3, en el que el tumor sólido procede del grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma 20 de mama.

7. Uso según la reivindicación 3, en el que el tumor procede del grupo de la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

8. Fármacos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos un

5 principio activo farmacológico adicional.

9. Conjunto (kit), compuesto por envases separados de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, y/o de sus solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente útiles, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones,

y

10 (b) una cantidad eficaz de un principio activo farmacológico adicional.