ÁCIDOS 2-(3-FENIL-2-PIPERAZINIL-2,4-DIHIDROQUINAZOLIN-4-IL)-ACÉTICOS COMO AGENTES ANTIVIRALES, ESPECIALMENTE CONTRA CITOMEGALOVIRUS.

Compuesto de fórmula**Fórmula** en la que Ar representa arilo C6-C14,

en el que arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, formilo, carboxilo, alquil-C1-C6-carbonilo, alcoxi-C1-C6-carbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquil-C1-C6-amino, aminocarbonilo y nitro, en los que alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, amino, alquil-C1-C6-amino, hidroxi y arilo C6-C14, o dos de los sustituyentes de arilo forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano y un tercer sustituyente, presente dado el caso, se selecciona independientemente de ello del grupo mencionado, R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, R3 representa alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, o uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano, R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, o los restos R4 y R5 están unidos en el anillo de piperazina a átomos de carbono exactamente opuestos y forman un puente de metileno sustituido, dado el caso, con 1 a 2 grupos metilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/000783.

Solicitante: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: MULLERSTRASSE 178 13353 BERLIN ALEMANIA.

Inventor/es: KRAMER, THOMAS, SCHOHE-LOOP, RUDOLF, BETZ, ULRICH, KLEYMANN, GERALD, LAMPE, THOMAS, WUNBERG, TOBIAS, HENNINGER, KERSTIN, ZIMMERMANN, HOLGER, GROSSER, ROLF, DR., BAUMEISTER, JUDITH, NELL, PETER, REEFSCHLAGER, JURGEN, DR., JESKE,MARIO, NIKOLIC,SUSANNE, HEWLETT,GUY, KELDENICH,JORG, LIN,TSE-I, SÜßMEIER,Frank.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 29 de Enero de 2004.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D239/84 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno.

Clasificación PCT:

  • A61K31/517 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61P31/22 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para herpesvirus.
  • C07D239/84 C07D 239/00 […] › Atomos de nitrógeno.

Clasificación antigua:

  • A61K31/517 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61P31/22 A61P 31/00 […] › para herpesvirus.
  • C07D239/84 C07D 239/00 […] › Atomos de nitrógeno.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2357768_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La invención se refiere a dihidroquinazolinas y a un procedimiento para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente para el uso como agentes antivirales, especialmente contra citomegalovirus.

En Saito T. y col., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 209-212, y en Wang F. y col., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8651-8654, se 5 describe la síntesis de dihidroquinazolinas.

En el mercado existen agentes con actividad antiviral estructuralmente diferentes, pero los tratamientos actualmente disponibles con ganciclovir, valganciclovir, foscamet y cidofovir están asociados a efectos adversos graves, por ejemplo nefrotoxicidad, neutropenia o trombocitopenia. Además, regularmente se pueden desarrollar resistencias. Por lo tanto, resulta deseable disponer de nuevos agentes para un tratamiento eficaz. 10

Un objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar nuevos compuestos con una actividad antiviral igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen vírico en seres humanos y animales.

Sorprendentemente se ha descubierto que las dihidroquinazolinas descritas en la presente invención presentan una actividad antiviral.

El objeto de la invención son compuestos de fórmula 15

en la que

Ar representa arilo C6-C14, en el que arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, formilo, carboxilo, alquil-C1-C6-carbonilo, alcoxi-C1-C6-carbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquil-C1-C6-amino, 20 aminocarbonilo y nitro, en los que alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente del grupo constituido por halógeno, amino, alquil-C1-C6-amino, hidroxi y arilo C6-C14, o dos de los sustituyentes de arilo forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano, y un tercer sustituyente, presente dado el caso, se selecciona independientemente entre sí del grupo mencionado, 25

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,

R3 representa alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,

o

uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los 30 otros dos forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano,

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C6

y

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, 35

o

los restos R4 y R5 están unidos en el anillo de piperazina a átomos de carbono exactamente opuestos y forman un puente de metileno sustituido, dado el caso, con 1 a 2 grupos metilo,

y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos mencionados a continuación como ejemplo(s) de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las 5 sales, siempre que en el caso de los compuestos de fórmula (I) mencionados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diaestereoisómeros). Por lo tanto, la invención se refiere a los enantiómeros o diaestereoisómeros y a sus mezclas correspondientes. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diaestereoisómeros se pueden aislar de manera 10 conocida los componentes estereoisoméricos uniformes.

Si los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas tautoméricas, la presente invención comprende todas las formas tautoméricas.

Como sales se prefieren en el marco de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. No obstante, también se incluyen sales que no son adecuadas en sí para aplicaciones 15 farmacéuticas pero que se pueden usar, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 20 bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico.

Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden sales de bases habituales, como, por ejemplo y con preferencia sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódicas y potásicas), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales calcio y magnesio) y sales amonio derivadas de amoniaco o de aminas 25 orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como, por ejemplo y con preferencia etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.

Con solvatos se designan en el marco de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que en estado sólido o líquido forman un complejo por coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma 30 especial de los solvatos, en los que la coordinación se efectúa con agua.

En el marco de la presente invención, los sustituyentes presentan, salvo que se indique lo contrario, el significado siguiente:

Alquilo como tal y “alc” y “alquil” en alcoxi, alquilamino, alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo representan un resto alquilo lineal o ramificado con, generalmente, 1 a 6, preferentemente 1 a 4, con especial preferencia 1 a 3, átomos de carbono, por 35 ejemplo y con preferencia metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc. butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Alcoxi representa a modo de ejemplo y con preferencia metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi.

Alquilamino representa un resto alquilamino con uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente entre sí), por ejemplo y con preferencia metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, terc. butilamino, n-pentilamino, n-40 hexilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc. butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino y N-n-hexil-N-metilamino.

Alquilcarbonilo representa a modo de ejemplo y con preferencia acetilo y propanoílo.

Alcoxicarbonilo representa a modo de ejemplo y con preferencia metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc. butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo y n-hexoxicarbonilo. 45

Arilo representa un resto carbocíclico aromático mono- a tricíclico con, generalmente, 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo y con preferencia fenilo, naftilo y fenantrenilo.

Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo, preferentemente flúor y cloro.

El símbolo * en un átomo de carbono significa que el compuesto está presente en la forma enantiomérica en lo que a la

configuración en este átomo de carbono se refiere, entendiéndose por ello en el marco de la presente invención un exceso enantiomérico (enantiomeric excess) superior al 90 % (> 90 % ee).

Se prefieren aquellos compuestos de fórmula (I) en los que

Ar representa fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula

en la que

Ar representa arilo C6-C14, en el que arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los 5 sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, formilo, carboxilo, alquil-C1-C6-carbonilo, alcoxi-C1-C6-carbonilo, trifluorometilo, halógeno, ciano, hidroxi, amino, alquil-C1-C6-amino, aminocarbonilo y nitro,

en los que alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por halógeno, amino, alquil-C1-C6-amino, hidroxi y arilo C6-C14, 10

o dos de los sustituyentes de arilo forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano y un tercer sustituyente, presente dado el caso, se selecciona independientemente de ello del grupo mencionado,

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo, 15

R3 representa alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo,

o uno de los restos R1, R2 y R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano, halógeno, nitro o trifluorometilo y los otros dos forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, 1,3-dioxolano, un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano,

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, 20

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-C6,

o

los restos R4 y R5 están unidos en el anillo de piperazina a átomos de carbono exactamente opuestos y forman un puente de metileno sustituido, dado el caso, con 1 a 2 grupos metilo,

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales. 25

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque

Ar representa fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí del grupo constituido por metilo, metoxi, flúor y cloro,

R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi, flúor o cloro,

R2 representa hidrógeno, 30

R3 representa metilo, isopropilo, terc. butilo, ciano, flúor, cloro, nitro o trifluorometilo,

R4 representa hidrógeno

y

R5 representa hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi o flúor.

4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa metilo o metoxi.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto al punto de unión del anillo de fenilo.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, caracterizado porque R2 representa hidrógeno. 5

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, caracterizado porque R3 representa trifluorometilo, cloro, metilo, isopropilo o terc. butilo.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R3 representa trifluorometilo, cloro o metilo.

9. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R1 está unido al anillo de fenilo a través de la posición orto respecto al punto de unión del anillo de fenilo y R3 está unido al anillo de fenilo a través de la posición meta 10 opuesta a R1 respecto al punto de unión del anillo de fenilo.

10. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula

en la que 15

r, R1, R2, R3, R4 y R5 A presentan el significado indicado en la reivindicación 1 y

R6 representa alquilo, preferentemente metilo o etilo,

con una base.

11. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

12. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el 20 tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

13. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.

14. Uso según la reivindicación 13, caracterizado porque la infección vírica es una infección con el citomegalovirus humano (HCMV) o con otro representante del grupo Herpesviridae. 25

15. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un principio activo adicional.

16. Medicamento según la reivindicación 15, caracterizado porque el principio activo adicional es un principio activo antiviral.

17. Medicamento según la reivindicación 16, caracterizado porque el principio activo antiviral es ganciclovir o aciclovir. 30

18. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

19. Medicamento según la reivindicación 15 para el tratamiento y/o la profilaxis de infecciones víricas.


 

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