Ácido carboxílico macrocíclico y compuesto de acilsulfonamida como inhibidor de la replicación del virus de la hepatitis C.

Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/033970.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: BLATT, LAWRENCE M., SEIWERT,Scott D, CONDROSKI,Kevin Ronald, WENGLOWSKY,STEVEN MARK, ANDREWS,STEVEN WADE, JIANG,YUTONG, KENNEDY,APRIL LAYNE, JOSEY,JOHN ANTHONY, STENGEL,PETER JOHN, MADDURU,MACHENDER R, DOHERTY,GEORGE ANDREW, WOODARD,BENJAMIN T.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C08H1/00 C […] › C08 COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION O PRODUCCION QUIMICA; COMPOSICIONES BASADAS EN COMPUESTOS MACROMOLECULARES.C08H DERIVADOS DE COMPUESTOS MACROMOLECULARES NATURALES (polisacáridos C08B; caucho natural C08C; resinas naturales o sus derivados C09F; tratamiento de la brea, asfalto y betún C10C 3/00). › Productos macromoleculares derivados de las proteínas (proteínas para alimentación A23, p. ej. A23J; preparación de cola o gelatina C09H).

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Fragmento de la descripción:

Ácido carboxílico macrocíclico y compuesto de acilsulfonamida como inhibidor de la replicación del virus de la hepatitis C

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos, a procesos para su síntesis, a composiciones y a procedimientos para el tratamiento de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) . En particular, la presente invención proporciona nuevos análogos de péptidos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos análogos y procedimientos para el uso de estos análogos en el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (VHC) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es la infección crónica transmitida por vía sanguínea más común en los Estados Unidos. Aunque el número de nuevas infecciones ha disminuido, la carga de la infección crónica es sustancial, con estimaciones del Centro para el Control de Enfermedades de 3, 9 millones (1, 8%) de personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad hepática crónica es la décima causa de muerte entre los adultos en los Estados Unidos, y representa aproximadamente 25 000 muertes al año, o aproximadamente el 1% de todas las muertes. Estudios indican que el 40% de las enfermedades hepáticas crónicas están relacionadas con el VHC, originando 8000-10 000 muertes estimadas cada año. La enfermedad hepática en fase terminal asociada al VHC es la indicación más frecuente de trasplante de hígado entre los adultos.

La terapia antiviral de la hepatitis C crónica ha evolucionado rápidamente a lo largo de la última década, observándose mejoras significativas en la eficacia del tratamiento. No obstante, incluso con terapia de combinación 20 usando IFN-! pegilado más ribavirina, la terapia fracasa en el 40% al 50% de los pacientes, es decir, no responden al tratamiento o recaen. Estos pacientes actualmente no tienen ninguna alternativa terapéutica eficaz. En particular, pacientes con cirrosis o fibrosis avanzada en biopsia hepática tienen un riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad hepática avanzada, incluyendo ascitis, ictericia, hemorragia por varices, encefalopatía e insuficiencia hepática progresiva, así como un riesgo notablemente mayor de carcinoma hepatocelular.

La alta prevalencia de la infección por VHC crónica tiene importantes implicaciones de salud pública para la futura carga de la enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Datos provenientes de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) indican que se produjo un gran aumento en la tasa de nuevas infecciones por VHC desde finales de la década de 1960 hasta inicios de la década de 1980, particularmente entre 30 personas de 20 a 40 años de edad. Se estima que el número de personas con infección por VHC de larga duración de 20 años o más larga podría más que cuadruplicarse desde 1990 a 2015, de 750 000 a más de 3 millones. El aumento proporcional en personas infectadas durante 30 o 40 años sería incluso mayor. Puesto que el riesgo de enfermedad hepática crónica relacionada con VHC está relacionado con la duración de la infección, aumentando progresivamente el riesgo de cirrosis para personas infectadas durante más de 20 años, esto dará como resultado un aumento sustancial de morbilidad y mortalidad relacionadas con cirrosis entre pacientes infectados entre los años de 1965-1985.

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva con envuelta de la familia Flaviviridae. El genoma de ARN de VHC monocatenario tiene aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica para una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta 40 poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y virales produciendo las proteínas estructurales y no estructurales (NS) del virus. En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por medio dos proteasas virales. La primera proteasa viral escinde en la unión NS2-NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es una serina proteasa contenida en la región N-terminal de NS3 (denominada en el presente documento “proteasa NS3”) . La proteasa NS3 media todos 45 los acontecimientos de escisión posteriores en sitios cadena abajo respecto de la posición de NS3 en la poliproteína (es decir, sitios ubicados entre el extremo C-terminal de NS3 y el extremo C-terminal de la poliproteína) . La proteasa NS3 presenta actividad tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B restantes. Se cree que la proteína NS4A sirve para múltiples funciones, actuando como cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de la membrana de NS3 y otros 50 componentes de la replicasa viral. Aparentemente, la formación del complejo entre NS3 y NS4 es necesaria para los acontecimientos de procesamiento mediados por NS3 y mejora la eficacia proteolítica en todos los sitios reconocidos por NS3. La proteasa NS3 también presenta actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN implicada en la replicación del ARN de VHC.

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SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Están incluidos en las reivindicaciones:

Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En las reivindicaciones se incluyen una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

También se proporciona dicho compuesto o una sal farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende: a) un compuesto de la reivindicación 1; y b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2, para su uso como un medicamento.

4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por virus de hepatitis C en un individuo.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que se logra una respuesta vírica sostenida.

6. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para tratar la fibrosis hepática en un individuo.

7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para aumentar la función hepática en un individuo que tiene una infección por virus de hepatitis

C.

8. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que se administra al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 y se administra al individuo adicionalmente una 20 cantidad eficaz de un análogo de nucleósido.

9. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que el medicamento se fabrica para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un análogo de nucleósido.

10. El uso de la reivindicación 8 o 9, en el que el análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina.

11. El uso de la reivindicación 8 o 9, en el que el análogo de nucleósido es ribavirina.

12. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que se administra al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 y se administra al individuo adicionalmente pirfenidona o un análogo de pirfenidona por vía oral al día en una cantidad de desde 400 mg hasta 3600 mg.

13. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que el medicamento se fabrica para su uso en combinación con 30 pirfenidona o un análogo de pirfenidona administrado por vía oral al día en una cantidad de 400 mg a 3600 mg.

14. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que se administra al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 y se administra al individuo adicionalmente una cantidad eficaz de un inhibidor de ARN polimerasa dependiente de ARN de NS5B.

15. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que el medicamento se fabrica para su uso en combinación con una 35 cantidad eficaz de un inhibidor de ARN polimerasa dependiente de ARN de NS5B.

16. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que se administra al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de

la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 y se administra al individuo adicionalmente una cantidad eficaz de un antagonista del factor de necrosis tumoral seleccionado del grupo que consiste en etanercept, infliximab y adalimumab.

17. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que el medicamento se fabrica para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un antagonista del factor de necrosis tumoral seleccionado del grupo que consiste en etanercept, infliximab y adalimumab.

18. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que se administra al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 y se administra al individuo adicionalmente una cantidad eficaz de timosina-!.

19. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que el medicamento se fabrica para su uso en combinación con una cantidad eficaz de timosina-!.

20. El uso de la reivindicación 18 o 19, en el que la timosina-! se administra por vía subcutánea dos veces a la semana en una cantidad de 1, 0 mg a 1, 6 mg.

21. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que se administra al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 y se administra al individuo adicionalmente una cantidad eficaz de interferón-gamma (IFN-∀) .

22. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que el medicamento se fabrica para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-gamma (IFN-∀) .

23. El uso de la reivindicación 21 o 22, en el que el IFN-∀ se administra por vía subcutánea en una cantidad de 10 μg a 300 μg.

24. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que se administra al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 y se administra al individuo adicionalmente una cantidad eficaz de interferón-alfa (IFN-!) .

25. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que el medicamento se fabrica para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-alfa (IFN-!) .

26. El uso de la reivindicación 24 o 25, en el que el IFN-! es IFN-!2a PEGilado.

27. El uso de la reivindicación 24, en el que el IFN-! es IFN-!2a PEGilado y en el que se administra adicionalmente al individuo una cantidad eficaz de ribavirina.

28. El uso de la reivindicación 25, en el que el IFN-! es IFN-!2a PEGilado y en el que el medicamento se fabrica adicionalmente para su uso en combinación con una cantidad eficaz de ribavirina.

29. El uso de la reivindicación 24 o 25, en el que el IFN-! es IFN-! de consenso monoPEGilado (30 kD, lineal) administrado a un intervalo de dosificación de cada 8 días a cada 14 días.

30. El uso de la reivindicación 24 o 25, en el que el IFN-! es IFN-! de consenso monoPEGilado (30 kD, lineal) administrado a un intervalo de dosificación de una vez cada 7 días.

31. El uso de la reivindicación 24 o 25, en el que el IFN-! es IFN-! de consenso INFERGEN.

32. El uso de la reivindicación 4, 6 o 7, en el que se administra al individuo una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 y se administra al individuo adicionalmente una cantidad eficaz de un agente seleccionado de 3’-azidotimidina, 2’, 3’-didesoxiinosina, 2’, 3’-didesoxicitidina, 2-, 3dideshidro-2’, 3’-didesoxitimidina, combivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa.

33. El uso de la reivindicación 4, 6, o 7, en el que el medicamento se fabrica para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un agente seleccionado de 3’-azidotimidina, 2’, 3’-didesoxiinosina, 2’, 3’-didesoxicitidina, 2’, 3’dideshidro-2’, 3’-didesoxitimidina, combivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa.

34. Un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 para tratar una infección por virus de hepatitis C en un individuo.

35. El compuesto de la reivindicación 34, en el que se logra una respuesta vírica sostenida en el individuo.

36. A compuesto of reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 para tratar fibrosis hepática en un individuo.

37. Un compuesto de la reivindicación 1 o una composición de la reivindicación 2 para aumentar la función hepática en un individuo que tiene una infección por virus de hepatitis C.

38. El compuesto de la reivindicación 34, 36 o 37, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un análogo de nucleósido.

39. El compuesto de la reivindicación 38, en el que el análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, levovirina, viramidina, un L-nucleósido e isatoribina.

40. El compuesto de la reivindicación 38, en el que el análogo de nucleósido es ribavirina.

41. El compuesto de la reivindicación 34, 36 o 37, para su uso en combinación con pirfenidona o un análogo de pirfenidona administrado por vía oral al día en una cantidad de 400 mg a 3600 mg.

42. El compuesto de la reivindicación 34, 36 o 37, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un inhibidor de ARN polimerasa dependiente de ARN de NS5B.

43. El compuesto de la reivindicación 34, 36 o 37, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un antagonista del factor de necrosis tumoral seleccionado del grupo que consiste en etanercept, infliximab y adalimumab.

44. El compuesto de la reivindicación 34, 36 o 37, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de timosina-!.

45. El compuesto de la reivindicación 44, en el que la timosina-! se administra por vía subcutánea dos veces a la semana en una cantidad de 1, 0 mg a 1, 6 mg.

46. El compuesto de la reivindicación 34, 36 o 37, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-gamma (IFN-∀) .

47. El compuesto de la reivindicación 46, en el que el IFN-∀ se administra por vía subcutánea en una cantidad de 10 μg a 300 μg.

48. El compuesto de la reivindicación 34, 36 o 37, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de interferón-alfa (IFN-!) .

49. El compuesto de la reivindicación 48, en el que el IFN-! es IFN-!2a PEGilado.

50. El compuesto de la reivindicación 49, para su uso en una combinación adicional de una cantidad eficaz de ribavirina.

51. El compuesto de la reivindicación 48, en el que el IFN-! es IFN-! de consenso monoPEGilado (30 kD, lineal) administrado a un intervalo de dosificación de cada 8 días a cada 14 días.

52. El compuesto de la reivindicación 48, en el que el IFN-! es IFN-! de consenso monoPEGilado (30 kD, lineal) administrada a un intervalo de dosificación de una vez cada 7 días.

53. El compuesto de la reivindicación 48, en el que el IFN-! es IFN-! de consenso INFERGEN.

54. El compuesto de la reivindicación 34, 36 o 37, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un agente seleccionado de 3’-azidotimidina, 2’, 3’-didesoxiinosina, 2’, 3’-didesoxicitidina, 2, 3-dideshidro-2’, 3’didesoxitimidina, combivir, abacavir, adefovir dipoxil, cidofovir y un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa.


 

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