ACETIL L-CARNITINA PARA LA PREVENCIÓN Y/O EL TRATAMIENTO DE LAS NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS INDUCIDAS POR TALIDOMIDA.

El uso de acetil L-carnitina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por la administración de talidomida

Acetil L-carnitina para la prevención y/o el tratamiento de las neuropatías periféricas inducidas por talidomida. La invención descrita en esta memoria se refiere al uso de acetil L-carnitina en la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de tumores, particularmente en combinación con talidomida. Antecedentes de la invención Es bien sabido que el uso de agentes anticáncer en terapia humana causa un gran número de efectos tóxicos o secundarios que pueden ser amenazantes para la vida de los pacientes. Estas complicaciones, de hecho, pueden conducir a una reducción en las dosis de los agentes, y ocasionalmente a la interrupción de la terapia propiamente dicha. La reducción de la dosis o interrupción de la terapia causa en muchos casos un deterioro del estado general del individuo debido a que favorece el desarrollo de recidivas, con consecuencias que son a veces fatales para el paciente. Otro aspecto muy importante y percibido claramente en el escenario de los hospitales y entre las familias de los pacientes oncológicos es el concepto de "mejora de la calidad de vida" en los pacientes sometidos a tratamiento. Es igualmente bien sabido que los pacientes sometidos a poliquimioterapia regular por cáncer sufren una pérdida importante de peso. El número y la importancia crecientes de los agentes anticáncer utilizados en terapia humana, la limitación principal de los cuales sigue siendo la aparición de efectos tóxicos o secundarios, significa que este problema es todavía una cuestión de preocupación considerable. Así pues, el descubrimiento de nuevos agentes o nuevas combinaciones apropiadas de diferentes agentes capaces de reducir sustancialmente los efectos tóxicos o secundarios causados por los agentes anticáncer utilizados en terapia humana es sumamente deseable. Los usos previos de L-carnitina en combinación con agentes anticáncer son ya conocidos. En modelos animales experimentales, se ha demostrado que las ratas tratadas con doxorrubicina sola exhiben una pérdida de peso mayor que un grupo de ratas tratadas con la misma sustancia en combinación con L-carnitina (Senekowitsch R, Lohninger A, Kriegel H., Staniek H., Krieglsteiner HP., Kaiser E. Protective effects of carnitine on adriamycin toxicity to heart. En: Kaiser E., Lohninger A., (eds.). Carnitine: its role in lung and heart disorders: 126- 137. Karger, Basilea-Nueva York, 1987). La patente US Nº 4.713.370 describe el uso de carnitina en combinación con agentes citostáticos tales como daunomicina, N-acetil-daunomicina y daunomicina-oxima para reducir la toxicidad cardiaca de estos compuestos. La patente US Nº 4.267.163 describe el uso de carnitina en combinación con agentes citostáticos tales como adriamicina, adriamicin-14-octanoato, 4'-epi-adriamicina, adriamicina-beta-anómero y 4'-epi-adriamicina-gammaanómero para reducir la toxicidad cardiaca de estos compuestos. La patente US Nº 4.751.242 describe el uso de acetil L-carnitina para el tratamiento terapéutico de neuropatías periféricas. En esta última patente, las neuropatías periféricas se definen como un grupo de alteraciones persistentes de las neuronas motoras del tallo cerebral y la médula espinal y/o las neuronas sensoriales primarias y/o las neuronas autónomas periféricas, con implicación de los axones periféricos y sus estructuras de soporte concomitantes. Con relación a su etiología, las neuropatías periféricas constituyen una clase heterogénea de enfermedades debido a que su etiología puede ser secundaria a infecciones virales (herpes zóster), isquemia (arterioesclerosis), desequilibrios metabólicos (diabetes, insuficiencia renal y hepática), toxicidad inducida por fármacos (adriamicina, isoniazida, nitrofurantoína), estados de estrés mecánica (compresión, pinzamiento, fractura o dislocación de huesos), radiaciones, factores genéticos y patologías del sistema inmunitario. Sin embargo, cualquiera que sea la causa etiológica real de la forma de enfermedad, es siempre posible detectar una alteración en la fluidez de las membranas resultante de una alteración de los lípidos celulares, colesterol y gangliósidos. Los lípidos juegan un papel muy importante en la definición de la estructura terciaria y cuaternaria de las proteínas y en el mantenimiento de la estabilidad de la estructura de la adenosintrifosfatasa. De hecho, su ausencia produce la inactividad de la enzima. En dicha referencia, se postula que la acetil L-carnitina desempeña probablemente un efecto de "eliminación" sobre los radicales libres (superóxido, hidroperóxido) que se forman en condiciones de perfusión irregular o insuficiente o durante procesos flogísticos debido a la actividad reducida de la citocromo-oxidasa que controla el desplazamiento metabólico entre la ruta anaerobia tetravalente y la bivalente. La acetil L-carnitina, por aumentar los niveles de glutatión reducido, uno de los metabolitos antioxidantes más importantes, y probablemente los niveles de las citocromo-oxidasas, podría conducir a la eliminación de los radicales libres y al restablecimiento del mecanismo respiratorio óxido-reductor tetravalente en general y de las neuronas en particular. Además, la acetil L-carnitina podría afectar a las neuronas por conducir a un aumento en la ATP-asa y la AChE que son indispensables para la neurotransmisión óptima. Otros estudios han abordado la evaluación de los efectos protectores de las carnitinas sobre la toxicidad cardiaca 2   inducida por antraciclina (Neri B., Comparini T., Milani A., Torcia M., Clin. Trial J. 20, 98-103,1983; De Leonardis V., De Scalzi M., Neri B., et al. Int. J. Clin. Pharm. Res. 70, 307-311, 1987). Las referencias de patentes y bibliográficas arriba citadas demuestran que se han realizado muchos esfuerzos en un intento de reducir los efectos tóxicos o secundarios de los agentes anticáncer, sin que, sin embargo, se haya resuelto este grave problema de manera satisfactoria. El carboplatino es un análogo estructural del cisplatino y su nefrotoxicidad asociada, aunque en absoluto insignificante, es menor que la del cisplatino. La neurotoxicidad periférica es el efecto secundario limitante de la dosis del fármaco antineoplástico cisplatino (Cavaletti et al. Journal of the Peripheral Nervous System, Vol. 6, Number 3; September 2001, 136 - 2001 Meeting of the Peripheral Nerve Society). La Vincristina es un agente anticáncer bien conocido que tiene efectos tóxicos, particularmente al nivel del sistema inmunitario. El Taxol es un extracto natural, aislado por primera vez de la corteza Taxus brevifolia, con propiedades anticáncer, habiéndose demostrado que es neurotóxico y mielotóxico en pacientes humanos. El mismo se utiliza para el tratamiento de tumores resistentes a la terapia con platino, pero da lugar a mayor toxicidad acumulativa en el sistema nervioso periférico. Se ha comprobado también que el Taxol induce neutropenia en los individuos tratados (Rowinsky et al.; Semin. Oncol. (1993), Aug. 20 (4 suppl 3), 1-15; Onetto et al. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. (1993); (15):131-9). Diferentes clases de fármacos quimioterapéuticos inducen neurotoxicidad periférica, entre las cuales mencionaremos: taxoides, compuestos de platino, alcaloides de la vinca, la clase de las epotilonas, los inhibidores de farnesil-transferasa, talidomida, 5-fluorouracilo, análogos de criptoficina, e inhibidores de proteasomas. La neuropatía periférica grave puede inducir modificación de la terapia, aunque los casos suaves o moderados representan todavía un problema importante de tolerabilidad que limita la calidad de vida del paciente. En tanto que los alcaloides de la vinca se fijan a la tubulina y previenen la polimerización de dímeros solubles en los microtúbulos, los taxoides promueven la formación de microtúbulos y previenen su despolimerización, lo cual da como resultado una abundancia de microtúbulos rígidos. Los microtúbulos son componentes esenciales para el mantenimiento de la forma celular, una diversidad de acciones celulares y el transporte axoplásmico. La función deficiente de los microtúbulos en neuronas y axones puede ser el origen de la neurotoxicidad de ambas familias de agentes quimioterapéuticos. Los taxoides inducen fundamentalmente una neuropatía sensorial distal distribuida simétricamente, que está relacionada con las dosis tanto simples como acumulativas del fármaco y es posiblemente dependiente del régimen. La neurotoxicidad del Taxol es debida a un mecanismo de acción singular; el mismo se fija a la tubulina y promueve el ensamblaje de los microtúbulos. (Schiff P.B. et al., Nature 1979; Parnass J. y Horowitz S.B., J. Cell. Biol. 1981). Los microtúbulos formados en presencia de Taxol son estables en condiciones que despolimerizan ordinariamente los mismos, con inclusión de la presencia de calcio y el frío. El paclitaxel altera también la cinética del ensamblaje de los microtúbulos,... [Seguir leyendo]

1.- El uso de acetil L-carnitina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la preparación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por la administración de talidomida. 2.- El uso de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque en el mismo dicho medicamento es adecuado para la administración de una manera coordinada. 3.- El uso de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza porque en el mismo dicha administración es sustancialmente simultánea. 4.- El uso de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza porque en el mismo dicha administración es secuencial. 5.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, que se caracteriza porque en el mismo dicha administración tiene lugar en forma de una composición que comprende dicha acetil L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación y en una mezcla con dicho agente anticáncer además de excipientes y/o vehículos opcionales farmacéuticamente aceptables. 6.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque en el mismo se administran 0,1 a 3 g/día de acetil L-carnitina o de una cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 7.- El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque en el mismo dicha sal farmacológicamente aceptable de acetil L-carnitina se selecciona del grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido. 8.- El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 y 4-7, que se caracteriza porque en el mismo dicho medicamento debe administrarse a un individuo en perspectiva de necesidad de un tratamiento con dicho agente anticáncer. 9.- El uso de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza porque en el mismo dicho medicamento debe administrarse inmediatamente antes o inmediatamente después de la extirpación quirúrgica del tumor. 10.- El uso de acuerdo con la reivindicación 8, que se caracteriza porque en el mismo dicho agente anticáncer es alternativo a la extirpación quirúrgica del tumor. 11.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque en el mismo se añade una carnitina adicional o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 12.- El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza porque en el mismo se añade un agente anticáncer adicional. 13.- Una composición que se caracteriza porque comprende, en combinación: a) acetil L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) talidomida. 14.- La composición de acuerdo con la reivindicación 13, que se caracteriza porque en la misma dicha sal farmacológicamente aceptable de acetil L-carnitina se selecciona del grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido. 15.- La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-14, que se caracteriza porque en la misma se añade una carnitina adicional o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 16.- La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-15, que se caracteriza porque en la misma se añade un agente anticáncer adicional. 17.- Un kit que se caracteriza porque comprende a) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de talidomida; b) una composición farmacéutica que comprende acetil L-carnitina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad adecuada para producir una acción sustancialmente protectora contra las neuropatías periféricas inducidas por la administración de talidomida. 18.- El kit de acuerdo con la reivindicación 17, que se caracteriza porque en el mismo dicha sal farmacológicamente aceptable de acetil L-carnitina se selecciona del grupo constituido por cloruro, bromuro, orotato, aspartato ácido, 13   citrato ácido, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, maleato y maleato ácido, oxalato ácido, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido. 19.- El kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-18, que se caracteriza porque en el mismo se añade una carnitina adicional o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 20.- El kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17-19, que se caracteriza porque en el mismo se añade un agente anticáncer adicional. 14   Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el solicitante es para comodidad del lector únicamente. No forma parte del documento de la patente europea. Aun cuando se tuvo gran cuidado al reunir las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes (EPO) declina toda responsabilidad a este respecto. Los documentos de patente citados en la descripción US 4713370 A [0010] US 4267163 A [0010] US 4751242 A [0010] WO 0006134 A [0034] [0063] WO 006134 A [0067] [0069] Literatura no de patentes citada en la descripción Protective effects of carnitine on adriamycin toxicity to heart. Senekowitsch R; Lohninger A; Kriegel H.; Stainek H.; Krieglsteiner HP.; Kaiser E. Carnitine: its role in lung and heart disorders. Karger, 1987, 126-137 [0009] Neri B.; Comparini T.; Milani A.; Torcia M. Clin. Trial J., 1983, vol. 20, 98-103 [0011] De Leonardis V.; De Scalzi M.; Neri B. et al. Int. J. Clin Pharm. Res., 1987, vol. 70, 307-311 [0011] Cavaletti et al., Meeting of the Peripheral Nerve Society. Journal of the Peripheral Nervous System, September 2001, vol. 6 (3), 136-2001 [0013] Rowinsky. Semin. Oncol., August 1993, vol. 20 (4), 1-15 [0015] Onetto. J Natl. Cancer Inst. Monogr., 1993, 131-9 [0015] Schiff P.B. et al. Nature, 1979, 1979 [0020] Parnass J.; Horowitz S.B. J. Cell. Biol., 1981 [0020] Horowitz S.B. et al. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1986 [0020] Schiller et al. J. Clin. Oncol., 1994 [0022] Thompson S.W. et al. Cancer, 1984 [0026] Warner E. Int. J. Gynecol. Cancer, 1995 [0026] Potsma T.J. et al. J. Neurooncol., 1993 [0028] Lee FY et al. Proc Am Assoc Cancer Res, 2002, 792 [0029] Adjei, A.A., et al. J. Clin. Oncol., 01 May 2003, vol. 21 (9), 1760-6 [0030] Rajkumar, S.V. et al. Leukaemia, April 2003, vol. 17 (4), 775-9 [0030] van Laarhoven, H.W. et al. Anticancer Res., January 2003, vol. 231 (1B), 647-8 [0030] Thongprasert, s. et al. J. Med Assoc. Thai, December 2002, vol. 85 (12), 1296-300 [0030] Sessa, C. et al. Eur. J. Cancer., December 2002, vol. 38(18), 2388-96 [0030] Aghajanian, C. et al. Clin Cancer Res., August 2002, vol. 8(8), 2505-11 [0030] Vitali, G. et al. Annals of Oncology, 2002, vol. 13 (5), 179, 659P [0036] Cavaletti, G. et al. Journal of Neurology, 01 June 2002, vol. 249 (1), 78 [0036] [0059] Cavaletti, G.; Zanna, C. European Journal of Cancer, 2002, vol. 38, 1832-7 [0036] Maestre et al. Proceedings of ASCO, 2002, vol. 247 (21), 2807 [0036]