5-CLORO-3-(4-METANOSULFONILFENIL)-6'-METIL-[2,3'] BIPIRIDINIL EN FORMA CRISTALINA PURA Y PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS.
Una forma polimorfa del compuesto de fórmula A: **(Ver fórmula)**A que se denomina Forma V,
caracterizada por tener una posición de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo, Cu K alfa, a 13,7 ángstrom
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/016566.
Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CROCKER, LOUIS, S., DAVIES, IAN, W., KOTLIAR,ANDREW, OSIFCHIN,RICHARD,G.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 22 de Mayo de 2001.
Fecha Concesión Europea: 6 de Octubre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/61 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de halógeno o radicales nitro.
Clasificación PCT:
- A61K31/444 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D213/61 C07D 213/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.
Clasificación antigua:
- A61K31/444 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D213/61 C07D 213/00 […] › Atomos de halógeno o radicales nitro.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al polimorfo de la Forma V del Compuesto A que tiene la estructura química mostrada más abajo:
**(Ver fórmula)**
Compuesto A
10 así como un procedimiento para sintetizar el polimorfo de la Forma V. El Compuesto A existe en las formas polimorfas (Formas I -V), una forma amorfa y dos formas hidratadas. El compuesto es un potente y selectivo inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), útil principalmente en el tratamiento de inflamación, dolor y fiebre así como otras enfermedades mediadas por la COX-2, tales como las descritas en las Publicaciones PCT Números W096/10012 y W096/16934. El compuesto A se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.861.419 concedida el 19 de enero de 1999 (Ejemplo 23), que se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia en su totalidad. Un procedimiento para fabricar el Compuesto A se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 6.040.319 concedida el 21 de marzo de 2000, que se incorpora en la presente memoria descriptiva por referencia en su totalidad. La presente invención inesperadamente proporciona un procedimiento novedosos y robusto para fabricar un polimorfo de la Forma V del compuesto A a partir de cualquiera de las Formas I, II, III o IV o cualquier mezcla de polimorfos del compuesto A.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención abarca el polimorfo de la Forma V de fórmula estructural A:
**(Ver fórmula)**
A
que es útil en el tratamiento de las enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2.
La invención abarca ciertas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 que comprende el polimorfo de la Forma V del Compuesto A. La invención también abarca un procedimiento para sintetizar el polimorfo de la Forma V del Compuesto A que comprende la combinación del polimorfo I, II, III o IV del Compuesto A con acetato de isopropilo; calentar hasta una temperatura elevada menor que aproximadamente 75°C; y enfriar hasta una temperatura baja para producir el polimorfo de la Forma V.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La invención se describe junto con los dibujos anexos en los que: Fig. 1 es el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma V; Fig. 2 es el patrón XRPD de la Forma I; Fig. 3 es el patrón XRPD de la Forma II; Fig. 4 es el patrón XRPD de la Forma III; Fig. 5 es el patrón XRPD de la Forma IV; Fig. 6 es el patrón XRPD del hemihidrato; y Fig. 7 es el patrón XRPD del sesquihidrato.
DESCRIPCIÓN DETALLADA La presente invención abarca el polimorfo de la Forma V de fórmula estructural A:
**(Ver fórmula)**
A que tiene las siguientes características físicas: temperatura de fusión de inicio extrapolada de DSC de 133,9°C, temperatura de fusión máxima de DSC de 134,5°C, y posiciones de los máximos de difracción de rayos X en polvo, Cu K alfa, de: 13,7, 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 y 2,8 ángstrom.
Una realización de la invención es el polimorfo de la Forma V del Compuesto A caracterizado por tener una posición de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo, Cu K alfa, a aproximadamente 13,7 ángstrom. Dentro de esta realización de la invención es el polimorfo de la Forma V del Compuesto A caracterizado además por tener al menos una posición de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo, Cu K alfa, a aproximadamente: 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 ó 2,8 ángstrom.
Una realización de la invención es el polimorfo de la Forma V del Compuesto A caracterizado por tener una temperatura de fusión de inicio extrapolada de DSC de aproximadamente 133.9°C.
Una realización de la invención es el polimorfo de la Forma V del Compuesto A caracterizado por tener una temperatura de fusión máxima de DSC de aproximadamente 134.5°C.
Una realización de la invención es el polimorfo de la Forma V del Compuesto A que tiene las características anteriormente mencionadas en forma sustancialmente pura.
La invención también abarca una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un polimorfo de la Forma V del Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable
Una realización de la invención abarca la Forma V polimorfa del compuesto de fórmula A para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad inflamatoria susceptible a tratamiento con un agente anti-esteroide anti-inflamatorio que comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de una Forma V polimorfa del Compuesto A.
Otra realización de la invención abarca la forma V polimorfa del compuesto de fórmula A para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad mediada por la ciclooxigenasa tratada de manera ventajosa por un agente activo que inhibe de manera ventajosa la ciclooxigenasa-2 en preferencia a la ciclooxigenasa-1 que comprende la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un polimorfo de la Forma V del Compuesto A.
Otra realización de la invención abarca la Forma V polimorfa del compuesto de fórmula A para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo constituido por:
(a) fiebre reumática,
(b) síntomas asociados a gripe u otras infecciones virales, resfriado común,
(c) dolor de la espalda baja y de cuello,
(d) dismenorrea,
(e) cefalea,
(f) dolor de muelas,
(g) esguinces y distensiones,
(h) miositis,
(i) neuralgia,
(j) sinovitis,
(k) artritis, que incluye artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante,
(l) bursitis,
(m) quemaduras,
(n) lesiones, y
(o) después de procedimientos quirúrgicos o dentales, que comprende administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de un polimorfo de la Forma V del Compuesto A.
La presente invención también abarca un procedimiento novedosos para fabricar un polimorfo de la Forma V de fórmula estructural A que comprende: combinar el polimorfo I, II, III
o IV del Compuesto A con acetato de isopropilo; calentar hasta una temperatura elevada menor de aproximadamente 75°C; y enfriar hasta una temperatura baja para producir produce el polimorfo de la Forma V.
A objeto de la presente memoria descriptiva, el término 'temperatura elevada' significa cualquier temperatura superior a la temperatura ambiente pero menor que aproximadamente 75°C, tan alta como aproximadamente 35 -70°C, preferiblemente aproximadamente 50 -65°C.
Temperatura ambiente es aproximadamente 20°C. El término 'temperatura baja' significa cualquier temperatura por debajo de la 'temperatura elevada', tan baja como aproximadamente 0 -30°C, preferiblemente tan baja como aproximadamente 10 -20°C.
Las formas polimorfas del Compuesto A, a objeto de la presente invención, se identifican como Forma I (inicio de la fusión punto de fusión 135,7 ± 0,2°C, punto de fusión máximo 137,0 ± 0,2°C), Forma II (punto de fusión de inicio de fusión 129,6°C, punto de fusión máximo 131.5°C), Forma III (punto de fusión de inicio de fusión 133,2°C, punto de fusión máximo 134,4°C), Forma IV (punto de fusión de inicio de fusión 133,72 ± 0,04°C, punto de fusión máximo 134,5 ± 0,1ºC) y Form V (punto de fusión de inicio de fusión 133.9°C, punto de fusión máximo 134,5°C). Las Formas I a V son anhidras.
Una realización de la invención abarca el procedimiento para fabricar el polimorfo de la Forma V del Compuesto A que además comprende aislar el polimorfo de la Forma V. Un subconjunto de esta realización abarca aislar el polimorfo de la Forma V mediante filtración.
Una realización de la invención el procedimiento para fabricar un polimorfo de la Forma V del Compuesto A en el que la temperatura elevada es aproximadamente 40 -75°C. Otra realización de la invención es el procedimiento para fabricar un polimorfo de la forma V del Compuesto A en el que la temperatura elevada es aproximadamente 50 -65°C.
Una realización de la...
Reivindicaciones:
1. Una forma polimorfa del compuesto de fórmula A:
**(Ver fórmula)**
A
que se denomina Forma V, caracterizada por tener una posición de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo, Cu K alfa, a 13,7 ángstrom.
2. La forma polimorfa de acuerdo con la Reivindicación 1 además caracterizada por tener al menos una posición de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvo, Cu K alfa, a: 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 ó 2,8 ángstrom.
3. La forma polimorfa de acuerdo con la Reivindicación 1 caracterizada por tener una temperatura de fusión de inicio extrapolada de DSC de 133,9°C.
4. La forma polimorfa de acuerdo con la Reivindicación 1 caracterizada por tener una temperatura de fusión máxima de DSC de 134,5ºC.
5. La forma polimorfa de acuerdo con la Reivindicación 1 en forma sustancialmente pura.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz no tóxica de una forma polimorfa de acuerdo con la Reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una forma polimorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso
en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
8. Uso de una forma polimorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria y / o tratamiento de una enfermedad mediada por la ciclooxigenasa.
9. Una forma polimorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre:
(a) fiebre reumática,
(b) síntomas asociados a gripe u otras infecciones virales, resfriado común,
(c) dolor de la espalda baja y de cuello,
(d) dismenorrea,
(e) cefalea,
(f) dolor de muelas,
(g) esguinces y distensiones,
(h) miositis,
(i) neuralgia,
(j) sinovitis,
(k) artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante,
(l) bursitis,
(m) quemaduras,
(n) lesiones, y
(o) después de procedimientos quirúrgicos o dentales.
10. Un procedimiento de fabricación de un polimorfo de la Forma V de fórmula estructural A:
**(Ver fórmula)**
A
como se define en la reivindicación 1, que comprende: combinar el polimorfo I, II, III o IV o cualquier mezcla of polimorfos del Compuesto A con acetato de isopropilo; calentar hasta una temperatura elevada menor de aproximadamente 75°C; y enfriar hasta una temperatura baja para producir el polimorfo de la Forma V; en el que dichos polimorfos I, II, III y IV se caracterizan por la posición de los máximos del patrón de difracción de rayos X en polvos, Cu K alfa, a 12,6, 16,1, 10,8 y 10,4 ángstrom, respectivamente.
11. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 10 que comprende además aislar el polimorfo de la Forma V.
12. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 11 en el que el aislamiento del polimorfo de la Forma V es mediante filtración.
13. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 10 en el que la temperatura elevada está entre 35 -70°C.
14. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 13 en el que la temperatura elevada 20 está entre 50 -65°C.
15. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 10 en el que la temperatura baja está entre 0 -30°C.
16. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 15 en el que la temperatura baja está entre 10 -20°C.
17. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 10 en el que la temperatura elevada está entre 50 -65°C y la temperatura baja es aproximadamente 10 -20°C.
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