4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona.

4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona como la Forma cristalina L

, que tiene los siguientes picos característicos en una XRD en polvo:**Tabla**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2008/003510.

Solicitante: KUDOS PHARMACEUTICALS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 15 STANHOPE GATE GREATER LONDON, LONDON W1K 1LN REINO UNIDO.

Inventor/es: STILL,Ezra John, QUIGLEY,KATHRYN ANNE, CHYALL,LEONARD JESSE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D237/32 (con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno)

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Fragmento de la descripción:

4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona

La presente invención se refiere a una forma cristalina y composiciones farmacéuticas y usos de dicha forma

cristalina.

La enzima PARP mamífera (una proteína multidominio de 113 kDa) se ha vinculado con la señalización del daño en el ADN mediante su capacidad para reconocer y unirse rápidamente a las roturas de la hebra del ADN monocatenaño o bicatenario (D'Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)).

Varias observaciones han llevado a la conclusión de que PARP participa en varias funciones relacionadas con el ADN incluyendo la amplificación génica, división celular, diferenciación, apoptosis, reparación del a escisión de bases de ADN y también tiene efectos sobre la longitud de los telómeros y la estabilidad del cromosoma (d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-8 (1999)).

Los estudios sobre el mecanismo mediante el cual PARP modula la reparación del ADN y otros procesos han identificado su importantica en la formación de cadenas de poli(ADP-ribosa) en el interior del núcleo celular (Althaus, F.R. y Richter, C. ADP- Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín (1987)). El ADN unido activado por PARP utiliza NAD para sintetizar la poli(ADP-ribosa) en varias proteínas nucleares diana incluyen topoisomerasa, histonas y la propia PARP (Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-1 (1998))

La poli(ADP-ribosa) también se ha vinculado con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad de PARP es mayor en los núcleos aislados de los fibroblastos transformados con SV4, donde tanto las células leucémicas como las células de cáncer de colon muestran mayor actividad de la enzima que los leucocitos normales y las células de la mucosa del colon equivalente normales (Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313:-321 (1977); Burzio, et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 149, 933:-938 (1975); e Hirai, et al., Cáncer Res., 43, 3441-3446 (1983)).

Se han utilizado numerosos inhibidores de bajo peso molecular de PARP para elucidar el papel polifuncional de la poli(ADP-ribosilación) en la reparación del ADN. En células tratadas con agentes alquilantes, la inhibición de PARP lleva a un marcado aumento en la rotura de las hebras del ADN y la destrucción celular (Durkacz, et al., Nature, 283, 593:-596 (198); Berger, N.A., Radiation Research, 11,4-14 (1985)).

Posteriormente, se ha demostrado que estos inhibidores potencian los efectos de respuesta a la radiación mediante la supresión de la reparación del daño potencialmente letal (Ben-Hur, et al., British Journal of Cáncer, 49 (Supl. VI), 34:-42 (1984); Schlicker, et al., Int. J. Radiat. Biol., 75, 91-1 (1999)). Se ha notificado que los inhibidores de PARP son eficaces en células tumorales hipóxicas sensibilizadas mediante radiación (documentos US 5.32.617, US 5.215.738 y US 5.41.653).

Además, los agentes con PARP desactivado genéticamente (PARP -/-) muestran una inestabilidad genómica en respuesta a los agentes alquilantes y la irradiación gamma (Wang, et al., Genes Dev., 9, 59:-52 (1995); Menissier de Murcia, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 94, 733-737 (1997)).

También se ha demostrado un papel de PARP en determinadas enfermedades vasculares, choque séptico, lesión isquémica y neurotoxicidad (Cantoni, et al., Biochim. Biophys. Acta, 114, 1:-7 (1989); Szabo, et al., J. Clin. Invest., 1, 723-735 (1997)). El daño producido al ADN mediante radicales oxígeno que conduce a roturas en la hebra de ADN que son reconocidas posteriormente por PARP, es un factor de contribución principal a estas patologías, como se muestra mediante los estudios de inhibición de PARP (Cosí, et al., J. Neurosci. Res., 39, 38:-46 (1994); Said, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 93, 4688-4692 (1996)). Más recientemente, se ha demostrado que PARP representa un papel en la patogénesis del choque hemorrágico (Liaudet, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 97(3), 123-128 (2)).

También se ha demostrado que una infección retrovírica eficaz en células de mamífero queda bloqueada mediante la inhibición de la actividad de PARP. Se ha mostrado que dicha inhibición de las infecciones por un vector retrovírico se producía en varios tipos de células (Gaken, et al., J. Virology, 7(6), 3992-4 (1996)). De este modo, se han desarrollado inhibidores de PARP para su uso en tratamientos antivíricos y el tratamiento del cáncer (documento WO 91/18591).

Además, se ha especulado que la inhibición de PARP retrasa el inicio de las características de envejecimiento en fibroblastos humanos (Rattan y Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 21(2), 665-672 (1994)). Esto puede estar relacionado con el papel que tiene PARP en el control de la función del telómero (d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-8 (1999)).

El documento WO 24/8976 describe numerosos derivados de ftalazinona, su actividad en la inhibición de PARP, y su uso consecuente en el tratamiento del cáncer, como auxiliar de la radioterapia o quimioterapia, o como

agente individual.

El documento WO 25/53662 describe el uso de inhibidoras de PARP, en particular derivados de ftalazinona, como inhibidores de la reparación de escisión de bases (BER, base excisión repair). Se describe el uso de estos inhibidores en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de cánceres que son deficientes en la actividad de reparación de las DSB del ADN dependiente de la recombinación homologa (RH), en particular para cánceres que tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 y/o BRCA2.

La 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona (compuesto A) descrita en el documento WO 24/8976:

es de especial interés.

Una forma cristalina del compuesto A (Forma A) se describe en las solicitudes simultáneas pendientes de resolución que reivindican la prioridad respecto del documento US 6/829.694, presentada el 17 de octubre de 26 titulada "Phthalazinone Derivative", incluyendo el documento US 11/873.671 y el documento WO 28/4782.

Las formas particulares del compuesto A pueden tener propiedades ventajosas, por ejemplo en lo que respecta a su solubilidad y/o su estabilidad y/o su biodisponibilidad y/o su perfil de impurezas y/o sus características de filtración y/o sus características de secado y/o su falta de higroscopicidad, y/o pueden ser más fáciles de manipular y/o micronizar y/o de conformar en comprimidos.

Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención proporciona la 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina- 1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftlalazin-1-ona (compuesto A) sustancialmente como la Forma cristalina L.

"La Forma L sustancialmente cristalina" tal como se ha usado anteriormente significa que al menos un 5 % en peso del compuesto A está como Forma L, preferentemente al menos un 7 % en peso, 8 % o 9 % en peso. En algunas realizaciones, al menos 95 % en peso, 99 % en peso o incluso 99,5 % o más en peso puede estar en forma cristalina.

El compuesto A como la Forma cristalina L tiene un modelo de difracción de rayos X (A = 1,5418 X) que contiene picos específicos a:

Pico

26°(± ,1 °)

14,4

17,2

17,5

18,8

23,

El compuesto A como la Forma cristalina L también puede tener los siguientes picos adicionales en un modelo de difracción de rayos X (A = 1,5418 X):

Pico

29° (±,1°)

1,4

... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona como la Forma cristalina L, que tiene los siguientes picos característicos en una XRD en polvo:

Pico

26°(± ,1 °) (A = 1,5418 Á)

14,4

17,2

17,5

18,8

23,

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene los siguientes picos característicos en una XRD en polvo:

Pico

2°(± ,1°) (A = 1,5418 Á)

14,4

17,2

17,5

18,8

23,

1,4

13,6

25,1

3. El compuesto de una cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que tiene un inicio de la fusión a 198,5 2C ±1 2C cuando se calienta de 25 2C a 325 2C a 1 2C por minuto en una DSC.

4. Un método para obtener 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1-ona como Forma cristalina L a partir de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-bencil]-2H-ftalazin-1- ona en Forma cristalina A, que comprende poner en suspensión 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)- 4-fluoro-bencil]-2FI-ftalazin-1-ona tanto en la Forma A como en una mezcla de las Formas A y L en un disolvente orgánico que opcionalmente comprende hasta un 3 % de agua v/v.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un organismo humano o animal.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en un método para inhibir PARP en el tratamiento de un organismo humano o animal.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de PARP.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: enfermedades vasculares; choque séptico; lesión isquémica; neurotoxicidad; choque hemorrágico; infección vírica; o enfermedades mejoradas por la inhibición de la actividad de PARP.

1. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para su uso como auxiliar en el tratamiento del cáncer o para potenciar el tratamiento de las células tumorales mediante radiaciones ionizantes o agentes quimioterapéuticos.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer de un individuo, donde dicho cáncer es deficiente en la ruta de reparación de las DSB del ADN dependiente de RH.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho cáncer comprende una o más células cancerosas que

tienen una capacidad reducida o anulada de reparar las DSB del ADN mediante RH comparada con las células normales.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho cáncer tienen un fenotipo deficiente en BRCA1 o 1 BRCA2.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dichas células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2.

15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que dicho individuo es heterocigótico

para una mutación en un gen que codifica un componente de la ruta de reparación de las DSB del ADN dependiente de RH.