2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos.

Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,**Fórmula**

en donde

Ar se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes, en donde el heterociclo comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido mediante un átomo de carbono del anillo;

R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-

(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo (C1-C4)-, fenilo, Het1, HO-, -alquil-(C1-C6)-O-, cicloalquil-(C3-C7)-O-, -cicloalquilo (C3-C7)-alquil-(C1-C4)-O-, fenil-O-, Het1-O- y alquil-(C1-C6)-S(O)n-, y dos grupos R1 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4);

R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- y R7-S(O)2-NHCH2-;

R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-;

R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-;

R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10), fenilo, Het1 y Het2, en donde alqulio-(C1-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes,

o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátmos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R12 iguales o diferentes;

R7 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, Het2 y Het3, en donde alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7)- y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y fenilo y Het3 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R13 iguales o diferentes;

R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, oxo, -alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)- O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)- N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-;

R11 y R12 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HOalquilo-( C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), R19-O-C(O)-alquilo-(C1-C4), R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, R15- C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16- N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-;

R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-, alquil-(C1-C4)-O- y R16-N(R17)-, y dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4).

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11306128.

Solicitante: SANOFI.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 54 rue La Boétie 75008 Paris FRANCIA.

Inventor/es: WIRTH, KLAUS, WESTON, JOHN, RITZELER, OLAF, KRAFT, VOLKER, DR., GOEGELEIN,HEINZ, CZECHTIZKY,Werngard, BELLEVERGUE,PATRICE, MCCORT,GARY, RACKELMANN,NILS, PODESCHWA,MICHAEL, ARNDT,PETRA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/10 (para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/427 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/06 (Antiarrítmicos)

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Fragmento de la descripción:

2-(croman-6-¡lox¡)-t¡azoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos La presente invención se refiere a 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos de la fórmula I,

en donde Ar, R2, R3 y R4 son como se definen más adelante. Los compuestos de fórmula son inhibidores del ¡ntercambiador de sodio y caldo (NCX), especialmente del intercambiador de sodio y caldo del subtipo 1 (NCX1), y son adecuados para el tratamiento de diversos trastornos tales como arritmias, Insuficiencia cardiaca e ¡ctus, en donde la homeostasls del caldo ¡ntracelular está alterada. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, a su uso como compuestos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Durante la última década se han realizado avances farmacológicos en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca (IC), o Insuficiencia Cardiaca Congestiva (ICC). Se han encontrado Beta-bloqueantes e Inhibidores del sistema renlna- angiotensina-aldosterona que tienen un efecto favorable en la ICC en cuanto a mortalidad y mejora de los síntomas (K. Dickstein et al., Eur. J. Heart Fail. 10(2008): 933-989). Sin embargo, la morbilidad y la mortalidad han permanecido inaceptablemente altas. La cantidad de pacientes que padecen ICC, y en particular formas más graves de ICC, está incluso en aumento, paradójicamente en parte debido al éxito de estas estrategias de tratamiento. Por tanto, sigue existiendo una necesidad de agentes que puedan ayudar a mejorar las consecuencias de la ICC y realzar la calidad de vida. Los bloqueantes del ¡ntercambiador de sodio y calcio (NCX), una proteína transportadora que está implicada en la regulación de los niveles celulares de calcio y sodio, tiene el potencial de mejorar el pronóstico de la ICC y la calidad de vida.

La función del NCX es extrusionar el caldo en los cardiomiocitos y en otros tipos de células tales como neuronas. En la ICC, se observó que el NCX se regulaba positivamente, descargando así a la célula de calcio y disminuyendo adicionalmente la contractilidad miocárdica (M. Flesch et al., Circulation 94 (1996):992-1002; G. Hasenfuss et al., Circulation 99 (1999): 641-648). El fallo del bombeo en la ICC no solo se debe a cambios estructurales Irreversibles y a la pérdida de miocardio, sino también se debe a cambios funcionales adversos que incluyen una alteración de la homeostasis del calcio ¡ntracelular. Lo último puede tratarse por inhibición del NCX.Se han descrito tres subtipos de NCX. El subtipo 1 se expresa predominantemente en el corazón.

A través del NCX, se Intercambia calcio por sodio, y el sodio extracelular es la fuerza conductora para el ¡ntercambiador. La estequiometría del intercambiador es que tres iones de sodio entren en la célula para la extrusión de un ión de calcio. Esta estequiometría provoca una corriente interna positiva que por naturaleza es despolarizante. La corriente despolarizante, si es de un tamaño suficiente, da origen a un determinado tipo de arritmias que se doniman postdespolarizaciones tardías (DADs) (D. M. Bers et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1080 (2006): 165-177; K. R. Sipido et al., Pflugers Arch. 430 (1995): 871-878; A. O. Verkerk et al., Circulation 104 (2001): 2728-2733; C. Pott et al., Current Drug Targets 12 (2011): 737-747; G. Antoons et al., Pharmacol. Ther. 134 (2012): 26-42). Este tipo de arritmias también se denomina actividad disparada. Los latidos prematuros derivados de las corrientes despolarizantes inducidas por NCX pueden causar arritmias más complejas e irreversibles, tales como episodios de taquicardia, aleteo ventricular o fibrilación ventricular.

Pacientes con fallo de bombeo, o insuficiencia cardiaca, típicamente padecen arritmias y muerte arrítmica. Aproximadamente el 50% de la mortalidad cardiaca en la ICC se debe a muerte arrítmica. El bloqueo del NCX es por lo tanto un medio para mejorar el fallo de bombeo y síntomas asociados, así como reducir la muerte arrítmica. Los actuales fármacos inotrópicos positivos están asociados con efectos proarrítmicos que aumentan la mortalidad, como en el caso de los inhibidores de la fosfodiesterasa, o aniquilan los efectos positivos logrados por una mejora del fallo de bombeo por el efecto inotrópico positivo (J. T. Parissis et al., Curr. Opin. Crit. Care 16 (2010): 432-441). Por otro lado, diversos fármacos antiarrítmicos clínicamente útiles tienen un efecto inotrópico negativo en el corazón que empeoran los síntomas de la insuficiencia cardiaca. Los bloqueadores del NCX son terapéuticamente únicos ya que pueden abordar los dos problemas principales de la ICC, fallo de bombeo y arritmias.

El bloqueo del NCX es particularmente interesante para fases avanzadas de la ICC, como NYHA clases III e IV según la clasificación funcional de insuficiencia cardiaca de la Asociación del Corazón de Nueva York, en donde las opciones terapéuticas, es decir, betabloqueantes, inhibidores del sistema de renina-angiotensina-aldosterona, diuréticos y vasodilatadores, ya están plenamente aprovechadas. Los pacientes de edad avanzada que evolucionan a la etapa final de IC presentan una nueva población emergente. En esta etapa tardía un efecto vasodilatador no es más deseable en una parte considerable de los pacientes ya que la presión arterial está disminuida como consecuencia de fallo de bombeo. Los inhibidores de la fosfodiesterasa como fármacos inotrópicos positivos no sólo adolecen del inconveniente de ser proarrítmicos, sino también de tener un efecto vasodilatador.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente. La FA afecta aproximadamente a 6,8 millones de pacientes en los Estados Unidos y en la Unión Europea, y su frecuencia está aumentando enormemente debido al envejecimiento de la población y el tratamiento exitoso del infarto de miocardio, enfermedad coronaria arterial e insuficiencia cardiaca congestiva. La FA ocasiona aproximadamente un 25% de todos los ictus y aumenta la mortalidad. También en la FA, se ha demostrado regulación positiva del NCX (U. Schotten et al., Cardiovasc. Res. 53 (2002): 192-201). La regulación positiva del NCX puede estar implicada en la inducción de la FA por la actividad arritmogénica del NCX y en su mantenimiento, y por lo tanto los bloqueadores del NCX tienen efectos terapéuticamente favorables en la terapia y prevención de la FA. Dado que la FA es una enfermedad en aumento en la población de las personas mayores y está frecuentemente asociada con insuficiencia cardiaca aproximadamente hasta en un 45% de los pacientes (I. Savelieva et al., Europace. 5 Suppl 1 (2004): S5-S19), los bloqueadores del NCX serían particularmente favorables en pacientes con FA e ICC.

Dado que los bloqueadores del NCX también ejercen un efecto inotrópico positivo en las aurículas, estos pueden ser particularmente favorables en la insuficiencia cardiaca diastólica en donde el llenado ventricular es el principal problema como consecuencia de la rigidez ventricular. Una contracción auricular más vigorosa mejoraría el llenado ventricular en la insuficiencia cardiaca diastólica.

Dado que un gasto cardíaco reducido tiene efectos perjudiciales sobre la perfusión de órganos tales como el riñón, cerebro y corazón, la inhibición del NCX, que aumenta la contractilidad del corazón, puede mejorar la perfusión del cerebro, corazón y riñón para una terapia o prevención de ictus, demencia y enfermedad de Alzheimer, insuficiencia renal e isquemia cardiaca. Dado que el NCX está también implicado en la hipertensión sensible a la sal, su inhibición también es adecuada para el tratamiento de la hipertensión.

Los inhibidores del NCX también son adecuados para la terapia y la prevención de afecciones mortales en donde se requiere apoyo inotrópico para mantener un nivel suficiente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisomérlcas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,

en donde

Ar se selecciona de la serle que consiste en fenllo y un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes, en donde el heterociclo comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido mediante un átomo de carbono del anillo;

R1 se selecciona de la serle que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo (C1-C4)-, fenilo, Het1, HO-, -alquil-(Ci-C6)-0-, clcloalquil-(C3-C7)-0-, -cicloalquilo (C3-C7)-alquil-(Ci-C4)-0-, fenil-O-, Het1-0- y alqu¡l-(Ci-C6)-S(0)n-, y dos grupos R1 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serle que consiste en flúor y alqullo-(Ci-C4);

R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(0)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(0)-NH-CH2- y R7-S(0)2-NH- CH2-;

R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-(Ci-C4) y alquil-(Ci-C4)-0-;

R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alqu¡lo-(Ci-C4) y alqu¡l-(Ci-C4)-0-;

R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-Cio), fenilo, Het1 y Het2, en donde alqulio-(Ci-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes RÍO iguales o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo-(C6-Ci0) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes,

o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátmos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R12 iguales o diferentes;

R7 se selecciona de la serie que consiste en alqu¡lo-(Ci-Ce), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, Het2 y Het3, en donde alquilo-(Ci-Ce), cicloalquilo-(C3-C7)- y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R10 ¡guales o diferentes, y fenllo y Het3 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R13 iguales

o diferentes;

R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, oxo, -alquil-(Ci-Ce)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(Oj- O-, H0-S(0)2-0-, (HO)2P(0)-0-, (H0)2P(0)-0-CH2-0-C(0)-0-, alquil-(Ci-C6)-S(0)n-, R16-N(R17)-, R18-C(Oj- N(R17)-, R16-N(R17)-C(0)-, R19-0-C(0)-y R16-N(R17)-S(0)2-;

R11 y R12 se seleccionan Independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(Ci-C4), HO- alquilo-(Ci-C4), R16-N(R17)-alqu¡lo-(Ci-C4), R19-0-C(0)-alquilo-(Ci-C4), R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15- C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, H0-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, (H0)2P(0)-0-CH2-0-C(0)-0-, alquil-(Ci-C6)-S(0)n-, R16- N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(0)-, R19-0-C(0)-y R16-N(R17)-S(0)2-;

R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C4), HO-, alquil-(Ci-C4)-0- y R16-N(R17)-, y dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alqullo-(Ci-C4);

R14 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o es aromático y comprende 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R20

¡guales o diferentes;

R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alqu¡lo-(Ci-Ce), c¡cloalqu¡lo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4), fenil-alqu¡lo-(Ci-C4) y Het1-alquilo-(Ci-C4);

R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), c¡cloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4), fenil-alqu¡lo-(Ci-C4)- y Het1-alquilo-(Ci-C4),

o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado monocíclico de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátmos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alqu¡lo-(Ci-C6), c¡cloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)- alquilo (Ci-C4)-, fenil-alquilo-(Ci-C4) y Het1-alquilo-(Ci-C4);

R20 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alqu¡lo-(Ci-C4), HO-alqu¡lo-(Ci-C4), cicloalquilo-(C3-C7), HO-, oxo, -alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, H0-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, (HOjzPjOj-O-CH^O-CjOj-O-, alquil-(Ci-C6)-S(0)-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, R18-0-C(0)-N(R17)-, NC-, R18-C(0)-, R16-N(R17)-C(0)- R19-0-C(0)- y Rie-NjR^j-SjO)^;

Het1 es un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alqu¡lo-(Ci-C4) y alqu¡l-(Ci-C4)-0-;

Het2 es un heterociclo saturado o parcialmente ¡nsaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;

Het3 es un heterociclo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;

n se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números n son independientes entre sí;

en donde todos los grupos fenilo, a menos que se especifique otra cosa, están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C4) y -O- alquilo-(Ci-C4);

en donde todos los grupos cicloalquilo y bicicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo o bicicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

en donde todos los grupos alquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.

2. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas esteroisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

Ar se selecciona de la serie que consiste en fenilo, tiofenilo, piridinilo y pirazinilo, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes;

R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-Ce), c¡cloalqu¡lo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)- alqu¡lo-(Ci-C4), HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, c¡cloalquil-(C3-C7)-0-, cicloalquil-(C3-C7)-alqu¡l-(Ci-C4)-Ó- y alquil-(Ci-C6)- S(0)n-;

R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(0)-, RS-NjRej-CH^, R7-C(0)-NH-CH2- y R7-S(0)2-NH- CH2-;

R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo-(Ci-C4);

R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(Ci-C4);

R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alqu¡lo-(Ci-Ce), cicloalquilo-(C3-C7), b¡cicloalquilo-(C6-Cio) y Het2, en donde alquiloCi-C6)está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-Cio) y Het2 están todos no

sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyeles R11 iguales o diferentes,

o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado, monocíclico o bicfclico de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyeles R12 ¡guales o diferentes;

R7 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(Ci-C6), Het2 y Het3, en donde alquilo-(Ci-Ce) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyeles R10 ¡guales o diferentes, y Het3 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyeles R13 ¡guales o diferentes;

R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-Cs)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, H0-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, (H0)2P(0)-0-CH2-0-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(Oj- y R19-0-C(0)-;

R11 y R12 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(Ci-C4), HO- alquilo-(Ci-C4), R16-N(R17)-alquilo-(Ci-C4), R19-0-C(0)-alquilo-(Ci-C4), flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15- C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, (H0)2P(0)-0-CH2-0-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(Oj- N(R17)-, R16-N(R17)-C(0)-y R19-0-C(0)-;

R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C4), alquil-(Ci-C4)-0-y R16-N(R17)-;

R14 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o es aromático y comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustltuyentes R20 iguales o diferentes;

R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y c¡cloalqu¡l-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4);

R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y c¡cloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4),

o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-

alquilo-(Ci-C4)-;

R20 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alqullo-(Ci-C4), HO-alquilo-(Ci-C4), cicloalqullo-(C3-C7), HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-SjOj^O-, (H0)2P(0)-0-, R16-N(R17)- y NC-;

Het2 es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;

Het3 es un heterociclo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;

n se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números n son independientes entre sí;

en donde todos los grupos cicloalquilo y bicicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo o bicicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

en donde todos los grupos alquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.

3. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas esteroisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con la cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde

Ar se selecciona de la serie que consiste en fenilo, tiofenilo, piridinilo y pirazinilo, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R1 ¡guales o diferentes;

R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-Ce), HO- y alquil-(Ci-Ce)-0-;

R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(0)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(0)-NH-CH2- y R7-S(0)2-NH- CH2-;

R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alqu¡lo-(Ci-C4);

R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno y alqu¡lo-(Ci-C4);

R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6) y cicloalquilo-(C3-C7), en donde alqu¡lo-(Ci-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y clcloalquilo-(C3-C7) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes,

o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado, monocíclico o bicíclico de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R12 iguales o diferentes;

R7 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(Ci-Ce) y Het3, en donde alquilo-(Ci-Ce) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes y Het3 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R13 iguales o diferentes;

R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, oxo, alqu¡l-(Ci-Ce)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, H0-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, (H0)2P(0)-0-CH2-0-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(0)- y R19-0-C(0)-;

R11 y R12 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(Ci-C4), HO- alqu¡lo-(Ci-C4), R16-N(R17)-alquilo-(Ci-C4), flúor, HO-, oxo, alquil-jCrCej-O-, H0-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, R16- N(R17)- y R18-C(0)-N(R17)-;

R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C4), alquil-(Ci-C4)-0-y R16-N(R17)-;

R14 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o es aromático y comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R20 iguales o diferentes;

R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alqu¡lo-(Ci-Ce), c¡cloalqu¡lo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4);

R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), c¡cloalqu¡lo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4),

o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), c¡cloalqu¡lo-(C3-C7) y c¡cloalquil-(C3-C7)- alqu¡lo-(Ci-C4)-;

R20 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C4), HO-alqu¡lo-(Ci-C4), cicloalquilo-(C3-C7), HO-, oxo, alqu¡l-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, H0-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, R16-N(R17)- y NC-;

Het3 es un heterociclo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;

en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

en donde todos los grupos alquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.

4. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas esteroisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es un compuesto de la fórmula le.

5. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esterolsomérlcas o una mezcla de formas estereolsoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(0)- y R5-N(R6)-CH2-,

6. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esterolsomérlcas o una mezcla de formas estereolsoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 se selecciona de la serie que consiste en R7-C(0)-NH-CH2- y R7-S(0)2-NH-CH2-,

7. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereolsoméricas o una mezcla de formas esteroisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es un compuesto de la fórmula le.

en donde

Ar es fenllo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes;

R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C6), HO- y alquil-(Ci-C6)-0-;

R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(0)- y R5-N(R6)-CH2-;

R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo-(Ci-C4);

R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(Ci-C4);

uno de los grupos R5 y R6 es hidrógeno y el otro de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(Ci-Ce) y cicloalquilo-(C3-C7), en donde alquilo-(Ci-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo-(C3-C7) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes;

R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, H0-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, (H0)2P(0)-0-CH2-0-C(0)-0-, R16-N(R17)-y R18-C(0)-N(R17)-;

R11 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(Ci-C4), HO-alquilo-(Ci-C4), R16-N(R17)-alquilo-(Ci-C4), flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, H0-S(0)^0-, (H0)2P(0)-0-, R16-N(R17)-y R18-C(0)-N(R17)-;

R14 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o es aromático y comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R20 iguales o diferentes;

R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4);

R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4),

o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alqu¡lo-(Ci-C4);

R20 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C4), HO-alquilo-(Ci-C4), cicloalquilo-(C3-C7), HO-, oxo, aiqu¡l-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, H0-S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, R16-N(R17)- y NC-;

en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

en donde todos los grupos alquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.

8. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas esteroisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7, que es un compuesto de la fórmula le.

Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes;

R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(Ci-C6), HO- y alquil-(Ci-C6)-0-;

R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(0)- y R5-N(R6)-CH2-;

R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo-(Ci-C4);

R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno

y alqu¡lo-(Ci-C4);

uno de los grupos R5 y R6 es hidrógeno y el otro de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(Ci-Ce) y cicloalquilo-(C3-C7), en donde alquilo-(Ci-Ce) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 ¡guales o diferentes, y cicloalquilo-(C3-C7) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 ¡guales o diferentes;

R10 se selecciona de la serie que consiste en flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO- S(0)2-0-, (H0)2P(0)-0-, (H0)2P(0)-0-CH2-0-C(0)-0-, R16-N(R17)-y R18-C(0)-N(R17)-;

R11 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(Ci-C4), HO-alquilo-(Ci-C4), R16-N(R17)-alquilo-(Ci-C4), flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, H0-S(0)2-0-, (HO)2P(0)-0-, R16-N(R17)-y R18-C(0)-N(R17)-;

R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(Ci-Cs), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4);

R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(Ci-Ce), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(Ci-C4),

o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(Ci-C4);

en donde todos los grupos alquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.

9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se selecciona de la serie que consiste en:

[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

le

en donde

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxfl¡co, ciclopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxlllco, 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-acetamlda, [2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxlllco, propilamida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

(isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metll-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxll¡co,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenilo)-croman-6-ilox¡]-t¡azol-5-carboxfl¡co, propilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carbox[lico, mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) áster del ácido fosfórico, (6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico, propilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxN¡co,

(1,5-dimetil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbox[lico, [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((R)-2-o-tol¡l-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxN¡co y [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se selecciona de la serie que consiste en:

[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-t¡azol-5-carboxflico, ciclopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxNico,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico, 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-acetamida, [2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico, propilamida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

(isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenilo)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico, propilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico, mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) áster del ácido fosfórico, (6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico, propilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico y

[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en cualquiera de sus formas esterolsoméricas o una mezcla de formas estereoisomérlcas en cualquier proporción, que es (2-hidroxi- etil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-llox¡)-t¡azol-5-carboxílico.

12. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es (2-hidroxi- etil)-amida del ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-llox¡)-tiazol-5-carboxílico.

13. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, que es [2-(2-o-tolil- croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico.

14. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, que es propilamida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico.

15. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, que es (2-hidroxi- etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenilo)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico.

16. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es mono-(2-{[2- ((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) éster del ácido fosfórico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es (2-hidroxi- etil)-amida del ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico.

18. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es mono-(2-{[2- ((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) éster del ácido fosfórico, sal disódica.

19. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18,

Ar

IV

que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XV para dar un compuesto de la fórmula XVI, convertir el compuesto de la fórmula XVI en un compuesto de la fórmula II, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IV y convertir el compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula I, en donde los grupos Ar, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas II, III, IV, XV y XVI se definen como en los compuestos de las fórmula I, el grupo G2 en los compuestos de la fórmula XV es un grupo hidroxi o un grupo saliente sustituible nucleófilamente, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XV y XVI es bromo o alquil-(Ci-C4)-0- y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IV es R50-O-C(O)-, H-C(O)- o NC-, en donde R50 es alquilo-(Ci-C4).

20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que se prepara un compuesto de la fórmula Iq, en donde el átomo de carbono quiral que porta el grupo Ar está presente en configuración uniforme,

Ar

Iq IVd

que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XVa, en donde el átomo de carbono quiral que lleva el grupo Ar está presente en configuración uniforme, para dar un compuesto de la fórmula XVIa, convertir el compuesto de la fórmula XVIa en un compuesto de la fórmula lia, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula lia con un compuesto 5 de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IVd y convertir el compuesto de la fórmula IVd en un compuesto de la fórmula Iq, en donde los grupos Ar, R2, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas Iq, lia, III, IVd, XVa y XVIa se definen como en los compuestos de las fórmula I, el grupo G2 en los compuestos de la fórmula XVa, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVa y XVIa, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IVd se definen como en los compuestos de las fórmulas XV, XVI, III y IV en la reivindicación 19.