1,3 dihidro-6-(3')-trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín--4-ona y derivados, síntesis y usos de estos tireostáticos marcados con deuterio.

1,3-dihidro-6-(3')-trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín-4-ona y derivados, síntesis y usos de estos tireostáticos marcados con deuterio.

La presente invención define los compuestos deuterados de fórmula general

(I)

****IMAGEN****

en la que R1, R2 y R3 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con un grupo -OR4, siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con fenilo;

un grupo -NR5R6, siendo R5 y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C3, tosilo o mesilo;

un grupo -SR7, siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C3;

un grupo -OCOR8, siendo R8 un grupo alquilo C1-C3 o fenilo; o un átomo de halógeno; y

D representa deuterio.

La invención define también un procedimiento para preparar dichos compuestos, una composición farmacéutica que los comprende, y el uso de los mismos en el campo farmacéutico y analítico.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201300035.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE GRANADA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: OLTRA FERRERO,JUAN ENRIQUE, ARRAEZ ROMAN,DAVID, SEGURA CARRETERO,ANTONIO, ROSALES MARTINEZ,ANTONIO, MORALES ALCÁZAR,Víctor Manuel.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/58 (en los que intervienen sustancias marcadas (G01N 33/53 tiene prioridad))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/56 (Un átomo de oxígeno y un átomo de azufre)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/513 (teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. citosina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B59/00 (Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P5/16 (para disminuir, bloquear o antagonizar la actividad de las hormonas tiroideas)
google+ twitter facebookPin it
1,3 dihidro-6-(3')-trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín--4-ona y derivados, síntesis y usos de estos tireostáticos marcados con deuterio.

Fragmento de la descripción:

1, 3-DIHIDRO-6- (3 ~) -TRIDEUTEROETIL-2-TIOXO-PIRIMIDÍN-4-ONA Y DERIVADOS. SÍNTESIS Y USOS DE ESTOS TIREOSTÁTICOS MARCADOS CON DEUTERIO

SECTOR DE LA TÉCNICA La invención se enmarca en el campo de la síntesis de derivados deuterados de compuestos químicos. Concretamente, se refiere al diseño, síntesis y aplicaciones de derivados deuterados de compuestos tireostáticos .

ESTADO DE LA TÉCNICA

Corno es bien conocido en el estado de la técnica, los compuestos tireostáticos son fármacos activos por vía oral que se pueden emplear en el engorde fraudulento del ganado previamente a su sacrificio. Las principales consecuencias del abuso de estos compuestos no son sólo la obtención de carne de menor calidad, sino e l riesgo potencial que constituyen para la salud humana. Por estas razones, el uso de estos compuestos se encuentra prohibido en el marco de la Unión Europea desde 19B1 (directiva Sl/602/Ee) .

La detección de estos compuest os en muestras de diversa procedencia (orina, leche, carne, sangre, muestras de tiroides) resulta problemática debido a l a existencia de formas tautoméricas de los mismos, además de por presentar una elevada polaridad, lo que dificulta enormemente su deteCción empleando cromatografía liquida de alta resolución de fase reversa (RP-HPLC) .

Además, el estudio mediante espectrometría de masas de estos compuestos de bajo peso molecular no es satisfactorio en términos de sensibil idad (relación señal/ruido de fondo) , ya que frecuentemente las señales debidas a estas moléculas aparecen solapadas con e l ruido de fondo .

Sin embargo, las técnicas de cromatografía l íquida de alta resolución (HPLC) y de cromatografía de gases-espectrometría de masas son las más utilizadas en la detección de este tipo de compuestos. Una reciente directi va de la Unión Europea (96!23/CE) , indica que el uso de derivados deuterados de los compuestos tireostáticos a analizar constituye un método analítico de alta precisión para la detección de estos compuestos [E. c. Council directive 96/23/CE, Off. J. Eur. Commun. 2002 L221!8].

Continúa existiendo, por tanto. la necesidad de proporcionar nuevos derivados deuterados de los compuestos tireostáticos para la detección fiable y precisa de los mismos mediante técnicas cromatográficas de alta resolución combinadas con espectrometria de masas.

Entre los tiroestáticos para l os que no se ha descrito un derivado deuterado está el compuesto 1 , 3-dihidro-6-etil-2-tioxo-pirimidin4 -ona.

OBJETO DE LA INVENCIÓN

El objeto de la presente invención es la síntesis química de un isotop6mero deuterado del compuesto l, 3-dihidro-6 -etil-2-tioxopirimidin-4-ona, concretamente el compuesto deuterado de fórmula (r) .

o (r)

En el que: Rl , Rl Y R3 representan de forma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-C., opcionalmente sustituido con un grupo -OR4 , siendo R4 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl -c) opcionalmente sustituido con fenilo¡

un grupo -NRsR6. s i endo Rs Y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo el-e) . tosilo o mesilo;

un grupo -SR?, siendo R? un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el -C3 i un grupo -OeORg • siendo Ra un grupo alquilo el-e] o fenilo;

o un átomo de hal ógeno: y

D representa deuterio .

Otro objeto de la invención es el compuesto deuterado de fórmula general (I) .

Otro objeto de la i nvención es e l uso del compuesto (1) corno medicamento. En una realizaci ón particular, otro objeto de la invención es el uso del compuesto (1) para el tratamiento de hipertiroidismo.

Asimismo, otro objeto de la invención es el uso del compuesto (1) para fabricar un medi camento, preferentemente un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo .

Otro objeto de la invenci ón es una composi ción farmacéuti camente aceptabl e que comprende dicho compuesto deuterado, preferentemente una composición farrnacéuticamente aceptabl e para el tratamiento de hipertiroidismo.

Otro objeto de la invención es proporcionar e l uso de dicho compuesto deuterado corno patrón en la detección del compuesto tireostático correspondiente .

Finalmente, otro objeto de l a i nvención es un método de detección de 1, 3-dihidro-6-etil-2 -tioxo-pirimidín-4 -ona que utiliza el compuesto (1) corno patrón en la detección.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCI ÓN

La presente invención fórmula general (1) . proporciona un compuesto deuterado de

S 1 0 En una r ealización particular del compuesto deuterado de la invención, Rl' R2 Y RJ representan de forma independiente hidrógeno, o bien un grupo metilo o etilo que está opci onalmente sustituido con un grupo hidroxi (-OH) ¡ metoxi (-OMe) , etoxi ( -OEtl, benciloxi (-OBn) , amina metilamina (-NHMeJ, e t ilamina (-NHEt) , tasil amina (-NHTsJ, mesilamina (-NHMS) , tiol (-SH) , tiornetoxi (SMe) , tioetoxi (-SEt) , acetoxi (-QCOCH) J o benzoil oxi (-OBz) ; o con un átomo de flúor, c l oro, bromo o yodo.

15 En una realización preferida. Rl ' R2 Y R3 represent an de forma independiente hidrógeno o metilo. En una real ización aún más preferida, R1 , Rz Y R) representan hidrógeno . Así , el compuest o deut erado de fórmul a (1) preferido de la invención es el 1, 3-dihidro-6 - (3-) -trideuteroetil-2-tioxo-pirimidín-4 -ona .

20 En general , el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (1) comprende las e t apas siguientes:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)

25 o O A) lOEI ( 1)

en presencia de una base.

30 (b) hacer rea ccionar el carbanión obtenido en el proceso anterior con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base.

(e) hacer reaccionar el metilderivado deuterado obtenido en la etapa (b) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte;

S

H........... ~/H

N N

I I

R, R2

(2 )

en la que Rl y R2 tienen los significados dados previamente.

(d) tratar el producto de reacción de la etapa (e) con un ácido hasta pH ácido.

Tanto la primera etapa. (a) . como la etapa (h) de metilación del compuesto correspondiente se efectúan empleando una base adecuada que se selecciona preferentemente entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alc6xido metálico, un amiduro metálico. una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal. Preferentemente se emplear&n hidruros metálicos tales como el hidruro sódico o el hidruro potásico; hidróxidos metálicos tales como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio ° e l hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como el metóxido de litio, el metóxido de sodio, el metóxido de potasio, el etóxido de litio, el etóxido de sodio o el et6xido de potasio; amiduros metálicos tales como el amiduro de litio, el amiduro de sodio, el amiduro de potasio o e l diisopropil amiduro de litio (LOA) i bases orgánicas nitrogenadas tales como la 1, 8-diazabicicl o (5. 4 . o1undec-7-eno (D8U) i hexametildisilazidas metálicas tales como la hexametildis i lazida de litio, la hexametildisilazida de sodio o la hexametildisilazida de potasio;

o alquilmetales tales como el tert-butil litio o el n-butil litio.

En la realización preferida del procedimiento de la invención, la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico (NaH) e hidruro potásico (KH) y en la et apa (h) el n-butil litio.

Como reactivo de metilación deuterado correspondiente a la etapa (h) se puede emplear cualquier haluro de metilo deuterado. preferentemente, yoduro de metilo deuterado (CDlI) o cloruro de metilo...

 


Reivindicaciones:

1. Compuest o deuterado de fórmula (I)

o, c

R,

o (I )

en la que: 10 R1 , R2 Y Rl representan de f orma independiente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -C4 , opcionalmente sustituido con un grupo -OR4 , siendo Rt un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo el-e) opcionalmente sustituido con fenil o;

un grupo -NRsR6, siendo Rs Y R6 de forma independiente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo el-e) , tosilo o mesilo; un grupo -SR7 • siendo R7 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo e l -el ;

un grupo -OCORa. siendo Ra un grupo alquilo el-e) o fenilo; o un átomo de halógeno; y D representa deuterio.

2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque Rl . R. Y Rl representan de forma independiente hidrógeno, o un grupo metil o o etilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, amina, metilamina, etilamina, tosilamina, mesilamina, tiol,

tiometoxi, tioetoxi, acetoxi o benzoiloxi ; o con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

3. Compuestos según la reivindicación 2, caracterizados porque R1 , R2 Y R3 representan de forma independiente hidrógeno o metilo .

4 . Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:

(al hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1)

o O

~OEI

(1)

en presencia de una base.

(b) hacer reaccionar e l carbanión obtenido en el proceso anterior con un haluro de metilo deuterado en presencia de una base.

(e) hacer reaccionar el metilderivado deuterado obtenido en la etapa (b) con el compuesto (2) en presencia de una base fuerte;

12 )

en la que R l y R2 tienen los significados dados previamente .

(d) tratar el producto de reacción de la etapa (e) con un ácido hasta pH ácido.

. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el hal uro de metilo deuterado empleado en la etapa (b) es yoduro de metilo trideuterado.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 6 5 , caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) se selecciona entre un hidruro metáli co, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.

7.Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la base empleada en la etapa (a) es un hidruro metálico seleccionado entre hidruro sódico e hidruro potásico.

S . Procedimiento según cualquiera de l as reivindicaciones 4, 5, 6 ó 7, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (b) se sel ecci ona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal .

9 . Procedimiento según l a reivindicación 8, caracterizado

porque la base fuerte empleada en la etapa (b) es n-butil

litio.

10. Procedi miento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa

(e) se selecciona entre un hidruro metálico, un hidróxido metálico, un alcóxido metálico, un amiduro metálico, una base orgánica nitrogenada, un acetiluro metálico, una hexametildisilazida metálica y un alquil metal.

. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque la base fuerte empleada en la etapa (e) eS etóxido de sodio .

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de la etapa (e) se efectúa a refluj o.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 12, caracteri zado porque l a reacción con la base fuerte de la etapa (e) se efectúa durant e un t i empo de entre 30 minutos a 24 horas.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, caracterizado porque la reacción con la base fuerte de l a etapa {e) se efectúa durante un tiempo de 20 horas.

15. Procedimiento según cual quiera de las reivindicaciones 4 a 14, caracterizado porque el áci do empleado en la etapa (d) se selecci ona entre ácido clorhídr ico (Hel) , ácido sulfúrico

(H<SO, ) , ácido nítrico (HNO) ) o ácido fosfórico (H) P04) .

. Procedimiento según cualquiera de las reivi ndicaciones 4 a 15, caracterizado porque e l ácido empleado en la etapa (d) es ácido clorhídrico (HCl) .

17.Compuesto según cualquiera de las reivindicaci ones 1 a 3 para su uso como medicamento.

l8 .Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamient o del hiper tiroidismo .

19.Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y, al menos, un excipi ente farmacéuticamente aceptable.

20.Composición farmacéutica según reivindicación 19 para su uso en el tratami ento del hipertiroidismo.

21. Uso del compuesto deuterado según cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de un medicamento.

22. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la f abricación de un medicamento para el tratamiento del hipertiroidismo.

23. Uso del compuesto deuterado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como patrón para la detección de un compuesto de fórmula (II)

o

(II)

20 en la que R1 , R;¡ reivindicación 1 . Y R) tienen los significados dados en la

25 24. Método para comprende el uso reivindicaciones detectar el compuesto de fórmula (11 ) compuesto deuterado según cualquiera de 1 a 3 como patrón para la detección. que las

30

, .