ONCOGEN, PROTEINA RECOMBINANTE DERIVADA DEL MISMO Y SUS USOS.

Una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en:



(a) una molécula de ácido nucleico que codifica una proteína oncogénica que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1; y

(b) una molécula de ácido nucleico que consiste en la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2; como secuencia codificadora para ser traducida a la proteína oncogénica que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E04001078.

Solicitante: NEC CORPORATION
KURODA, MASAHIKO
.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 7-1, SHIBA 5-CHOME, MINATO-KU,TOKYO.

Inventor/es: SAITO, AKIRA, KURODA,MASAHIKO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 20 de Enero de 2004.

Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K14/82 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Productos de traducción de oncogenes.
  • C07K16/32 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra productos de traducción de oncogenes.
  • C12Q1/68M6B

Clasificación PCT:

  • A01K67/027 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01K CRÍA DE ANIMALES; AVICULTURA; APICULTURA; PISCICULTURA; PESCA; ANIMALES PARA CRIA O REPRODUCCIÓN, NO PREVISTOS EN OTRO LUGAR; NUEVAS VARIEDADES DE ANIMALES.A01K 67/00 Cría u obtención de animales, no prevista en otro lugar; Nuevas razas de animales. › Nuevas razas de vertebrados.
  • A61K39/395 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K14/82 C07K 14/00 […] › Productos de traducción de oncogenes.
  • C07K16/32 C07K 16/00 […] › contra productos de traducción de oncogenes.
  • C12N15/11 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
  • C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12P21/00 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00).
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/68 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

Clasificación antigua:

  • A01K67/027 A01K 67/00 […] › Nuevas razas de vertebrados.
  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K14/82 C07K 14/00 […] › Productos de traducción de oncogenes.
  • C07K16/32 C07K 16/00 […] › contra productos de traducción de oncogenes.
  • C12N15/11 C12N 15/00 […] › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
  • C12N15/12 C12N 15/00 […] › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N5/10 C12N 5/00 […] › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12P21/00 C12P […] › Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00).
  • C12Q1/68 C12Q 1/00 […] › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

Oncogén, proteína recombinante derivada del mismo y sus usos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo oncogén de seres humanos, que está involucrado en el desarrollo del cáncer cervical humano, a una proteína recombinante derivada del oncogén y a sus usos en aplicaciones médicas.

Antecedentes de la técnica

Existen numerosos documentos que informan que la inestabilidad cromosómica está involucrada en el desarrollo del cáncer. Además, recientemente se ha demostrado que un defecto en una molécula que controla un punto de control durante la fase G2/M de un ciclo celular causa inestabilidad cromosómica. Sin embargo, debido a que en muchas células de carcinoma, no se observa con frecuencia un defecto en una molécula que controla un punto de control en la célula, el mecanismo para inducir inestabilidad cromosómica, que está sustancialmente involucrado en el comienzo del cáncer, aún no está esclarecido en muchos aspectos.

Es ampliamente conocido que el desarrollo del cáncer cervical involucra la infección con un virus de papiloma humano (HPV) tal como los tipos HPV-16 o HPV-18. En un tejido de cáncer cervical, se ha observado infección con HPV con una frecuencia de 90% o más. En un mecanismo de desarrollo del cáncer cervical inducido por la infección de HPV, los productos génicos E6 y E7 del virus cumplen un importante papel. Específicamente, se sabe que E6 acelera un proceso de digestión de la proteína supresora de tumores p53, mientras que E7 bloquea la actividad inhibidora de la formación de cáncer de pRB (retinoblastoma) que es un producto génico Rb, produciendo estas dos etapas tumorigénesis. Sin embargo, aún no se ha identificado una proteína oncogénica específica activada por la infección de HPV. En particular, E6 y E7, productos génicos virales de HPV, inducen inestabilidad cromosómica y originan cáncer en una célula, pero el detalle de su mecanismo directamente relacionado con lo dicho permanece aún sustancialmente desconocido en una variedad de aspectos. Para abordar el tratamiento del cáncer cervical, en consecuencia, es muy importante identificar una proteína oncogénica como blanco para HPV y un oncogén que la codifique. El cáncer cervical progresa desde un estado precanceroso, es decir displasia (displasia epitelial del cáncer de células escamosas) hasta el cáncer invasivo. Dependiendo del caso, la enfermedad puede permanecer en el estadío de displasia sin avanzar hasta el cáncer. Por otra parte, existe un número considerable de casos en los que la displasia puede progresar rápidamente a cáncer avanzado. En vista de la situación, puede ser importante para un diagnóstico más preciso del cáncer identificar una molécula directamente involucrada en el desarrollo del cáncer cervical.

La entrada a la base de datos de EMBL que tiene No. de acceso AF479418 describe el ARNm de Homo sapiens FOE que comprende la secuencia codificadora completa.

Dobie (Genetics 157 (2001), 1623-1637) se ocupa de la identificación de los modificadores de herencia de cromosomas en Drosophila melanogaster. Este artículo describe que el polipéptido WAPL puede estar involucrado en la herencia cromosómica fiel, que es una actividad biológica fundamental en la que los errores contribuyen a defectos de nacimiento y progresión del cáncer.

La entrada a la base de datos EMBL que tiene No. de acceso D8745 describe una secuencia codificadora parcial del gen humano KTAA0261.

Descripción de la invención

Como se describió anteriormente, en el proceso en el que la infección de HPV de la célula epitelial cervical induce el desarrollo de un cáncer invasivo por medio de un estado precanceroso, displasia, se consideraría que su origen directo es un mecanismo donde está deteriorada la actividad de inhibición de la expresión de la proteína supresora de tumores p53 o la proteína supresora de tumores pRB, que ha inhibido la expresión de algún oncogén, y el daño lleva al oncogén a un estado de expresión de alto nivel. En consecuencia, se debe identificar en primer término la secuencia de nucleótidos completa del oncogén y una proteína oncogénica codificada de este modo, que abre un camino para desarrollar medios para inhibir las funciones bioquímicas de la proteína oncogénica y además medios para bloquear un mecanismo de formación de cáncer avanzado por la proteína oncogénica.

Por otra parte, la identificación de la secuencia de nucleótidos completa del oncogén y la secuencia de aminoácidos de la proteína oncogénica allí codificada puede permitirnos producir una sonda de ácido nucleico para detectar la expresión de un ARNm transcrito del oncogén o para generar un anticuerpo específico para la proteína oncogénica con el uso de una proteína oncogénica recombinante de esta. En otras palabras, puede permitirnos desarrollar un medio de diagnóstico que utilicen la sonda de ácido nucleico o anticuerpo específico, que sea útil para diagnosticar una etapa temprana del curso de desarrollo hacia un cáncer invasivo a través de un estado precanceroso, la displasia, que es causado por la infección con HPV en el cuello uterino.

Para resolver los problemas anteriores, un propósito de la presente invención es identificar la secuencia de nucleótidos completa de un nuevo oncogén humano y la secuencia de aminoácidos de una proteína oncogénica codificada en el mismo, que está directamente involucrada en un mecanismo de formación de cáncer, por ejemplo cáncer cervical causado por la infección con HPV en células epiteliales cervicales y también para proporcionar un polinucleótido de longitud completa que codifique una cadena peptídica de la proteína oncogénica, que derive del nuevo oncogén, que se pueda usar para la producción recombinante de la proteína oncogénica, así como la cadena peptídica de la proteína oncogénica producida en forma recombinante con ella.

Hemos estudiado intensamente para resolver los problemas anteriores y finalmente hemos hallado y clonado un gen que incrementa la expresión en una célula de cáncer cervical cuando se añade una hormona ambiental a la misma. Hemos concluido que el gen clonado es uno de los oncogenes, porque

        (1)        el gen está altamente expresado en una célula de carcinoma;

        (2)        el cáncer cervical es causado por la infección con HPV, y la expresión de las proteínas E6 y E7 por transducción de los genes E6 y E7 desde el HPV a la célula potencia la expresión de dicho gen;

        (3)        la proteína p53 inhibe la actividad de la región promotora de dicho gen;

        (4)        la carencia o mutación de la proteína p53 está efectivamente involucrada en el desarrollo del cáncer cervical;

        (5)        la expresión de dicho gen puede ser inhibida por una doble hebra de ARN de interferencia de cadena corta (ARNsi) para detener el crecimiento del cáncer, y después de otras investigaciones, hemos logrado la presente invención.

En consecuencia, un polinucleótido del oncogén de acuerdo con la presente invención es un nuevo polinucleótido del oncogén derivado de seres humanos que involucra el desarrollo del cáncer cervical, que tiene una secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ. ID. No.1. En particular, es el polinucleótido en el que la secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de aminoácidos de la SEQ. ID. No.1 es una secuencia de nucleótidos de la SEQ. ID. No.2.

La presente descripción también proporciona un péptido o sus sales producidas en forma recombinante, sobre la base del polinucleótido del oncogén anterior de acuerdo con la presente invención. Específicamente, el péptido recombinante de la presente invención es un péptido recombinante o sus sales, que consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEQ. ID. No.1. En particular, puede ser una proteína oncogénica recombinante que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ. ID. No.1. La presente invención también proporciona un vector recombinante que comprende...

 


Reivindicaciones:

1. Una molécula de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en:

(a)        una molécula de ácido nucleico que codifica una proteína oncogénica que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1; y

(b)        una molécula de ácido nucleico que consiste en la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2;

como secuencia codificadora para ser traducida a la proteína oncogénica que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.

2. Un polinucleótido que está compuesto por la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2, una región promotora que consiste en la siguiente secuencia de nucleótidos (a) y la región 5'-UTR que consiste en la siguiente secuencia de nucleótidos (b), donde la región promotora y la región 5'-UTR están ligadas en forma sucesiva al extremo 5'-terminal de la molécula de ácido nucleico que consiste en la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2;

(a) secuencia de la región promotora del gen de hWAPL:




(b) la secuencia de la región 5'-UTR del gen de hWAPL:



3. Un vector recombinante que comprende el polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 2.

4. Una proteína recombinante que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 codificada por el polinucleótido de acuerdo con la reivindicación 1.

5. Un anticuerpo generado utilizando el péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de los restos 50 a 66 de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 como inmunógeno, donde el anticuerpo es generado por inmunización de un conejo con dicho péptido, y el anticuerpo es reactivo con la secuencia de aminoácidos parcial de los restos 50 a 66 de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.

6. Un anticuerpo generado utilizando el polipéptido que consiste en la secuencia de aminoácidos de los restos 814 a 1037 de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 como inmunógeno, donde el anticuerpo es generado por inmunización de un conejo con dicho polipéptido, y el anticuerpo es reactivo con la secuencia de aminoácidos parcial de los restos 814 a 1037 de la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.

7. Un kit de reactivos para anticuerpos para una reacción antígeno-anticuerpo que comprende el anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, disponible para detectar una proteína oncogénica que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o un fragmento peptídico derivado de la proteína oncogénica.

8. Un kit para diagnóstico utilizable para la detección de una proteína oncogénica que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 o un fragmento peptídico derivado de la proteína oncogénica por medio de una reacción antígeno-anticuerpo, que comprende el anticuerpo de la reivindicación 5 o 6.

9. Un polinucleótido antisentido que consiste en una secuencia de nucleótidos complementaria a una secuencia de nucleótidos parcial de la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2, que es un fragmento de ADN que consiste en una secuencia de nucleótidos complementaria a la porción de ácido nucleico entre los Nos. 2511 y 2813 de SEQ ID NO: 2.

10. Un kit de hibridación con sonda disponible para detectar un ARNm que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2, su secuencia de nucleótidos parcial o ADNc preparado por el ARNm, que comprende el polinucleótido antisentido de la reivindicación 9 como sonda de ADN del mismo.

11. Un kit para diagnóstico disponible para detectar la expresión del ARNm que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2, que es traducido a una proteína oncogénica que consiste en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, por medio de un método de hibridación con sonda, que comprende el polinucleótido antisentido de acuerdo con la reivindicación 9 como sonda de hibridación.

12. Un par de cebadores para la amplificación por PCR del ADNc que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2, que consiste en los cebadores apareados de:

una secuencia de nucleótidos:

5'-TTGGATCCATGACATCCAGATTTGGGAAAACATACAGTAGG-3'; y

    una secuencia de nucleótidos:

    5'-TTGAATTCCTAGCAATGTTCCAAATATTCAATCACTCTAGA-3'.

      13. Un par de cebadores para amplificar por PCR una cadena parcial del ADNc que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2, que consiste en los cebadores apareados de:

      5'-GAATTCATAGGCACAGCGCTGAACTGTGTG-3' y
        5'-TTGAATTCCTAGCAATGTTCCAAATATTCA-3'.

          14. Una doble hebra de ARN de interferencia de cadena corta capaz de inhibir la expresión del ARNm que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2 en una célula de cáncer cervical de ser humano, donde el ARNsi tiene una secuencia de nucleótidos:

          CGGACTACCCTTAGCACAA.

            15. Una composición farmacéutica que comprende la doble hebra del ARN de interferencia de cadena corta de acuerdo con la reivindicación 14.

            16. Una composición para diagnóstico que comprende el anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, o el polinucleótido antisentido de acuerdo con la reivindicación 9.

            17. Uso de la doble hebra del ARN de interferencia de cadena corta de acuerdo con la reivindicación 14 para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la expresión del ARNm que comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 2 en una célula de cáncer cervical de ser humano para detener el crecimiento de la célula de cáncer cervical.


             

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