Cemento de fosfato de calcio inyectable que libera un inhibidor de la resorción ósea.

Un procedimiento para preparar un cemento óseo de fosfato de calcio inyectable que libera un compuesto gem-bisfosfónico,

comprendiendo dicho procedimiento la adición de un ácido bisfosfónico o una sal del mismo o un precursor de calcio sólido modificado con un ácido bisfosfónico o una sal del mismo, en la fase sólida del cemento o en la fase líquida del cemento, seleccionándose dicho precursor de calcio sólido de ortofosfatos de calcio, y sales de calcio no fosfatos, tales como CaCO3 o CaSO4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/051735.

Solicitante: Graftys.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: Eiffel Park 415, Rue Claude Nicolas Ledoux Pôle activités Aix en Provence 13854 Aix en Provence Cedex 3 FRANCIA.

Inventor/es: BUJOLI,BRUNO, JANVIER,PASCAL, BOULER,JEAN-MICHEL, KHAIROUN,IBRAHIM, ARGENSON,JEAN-NOËL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61L24/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › Adhesivos o cementos quirúrgicos; Adhesivos para dispositivos de colostomía (adhesivos conductores de la electricidad que se utilizan en terapia o examen en vivo A61K 50/00).
  • A61L24/02 A61L […] › A61L 24/00 Adhesivos o cementos quirúrgicos; Adhesivos para dispositivos de colostomía (adhesivos conductores de la electricidad que se utilizan en terapia o examen en vivo A61K 50/00). › que contienen materiales inorgánicos.

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Ilustración 1 de Cemento de fosfato de calcio inyectable que libera un inhibidor de la resorción ósea.
Ilustración 2 de Cemento de fosfato de calcio inyectable que libera un inhibidor de la resorción ósea.
Ilustración 3 de Cemento de fosfato de calcio inyectable que libera un inhibidor de la resorción ósea.
Ilustración 4 de Cemento de fosfato de calcio inyectable que libera un inhibidor de la resorción ósea.
Cemento de fosfato de calcio inyectable que libera un inhibidor de la resorción ósea.

Fragmento de la descripción:

Cemento de fosfato de calcio inyectable que libera un inhibidor de la resorción ósea

5 [0001] La invención se refiere a un cemento de fosfato de calcio apatítico macroporoso, resorbióle e

inyectable con una alta resistencia a la compresión, útil como cemento óseo y que libera un inhibidor de la resorción ósea.

[0002] El hueso es un compuesto de biopolímeros, principalmente colágeno y un componente inorgánico 10 identificado como carbonato hidroxiapatito, aproximado como (Ca,Mg,Na,M)io(P04,C03,HP04)6(OH,CI)2.

[0003] La desregulación de la actividad ósea de un individuo es la causa de muchas patologías óseas tales como la osteoporosis, enfermedad de Paget y tumores osteolíticos. Teniendo en cuenta, en particular, el aumento de la esperanza de vida humana, la osteoporosis se ha convertido en un problema de salud pública y se ha llevado a

15 cabo mucha investigación para remediarla. Puesto que las patologías óseas que se consideran son causa de un desequilibrio en la remodelación ósea en beneficio de la actividad de los osteoclastos, una de las vías de tratamiento prevista consiste en reducir la actividad de los osteoclastos, con el fin de ralentizar la degradación del material óseo.

[0004] Estudios realizados con diferentes ácidos gem-blsfosfónicos, han mostrado su potencia inhibidora en 20 la actividad de los osteoclastos (G. A. Rodan y col., Therapeutic Approaches to Bone Diseases, 1 Sep. 2000, Vol.

289, Science, pp. 1508-1514). Se ha aprobado en varios países el uso de algunos de ellos como medicamentos, en especial, de etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato, risedronato, tiludronato e ibandronato. Se han publicado datos para otros compuestos de ácido gem-bisfosfónico, en especial el zoledronato, incadronato, olpadronato y neridronato. Los ácidos gem-bisfosfónicos que se usan actualmente para el tratamiento de las 25 lesiones óseas se usan sistémicamente y, como resultado, dan lugar a algunos efectos secundarios indeseables. Pueden producir trastornos renales y osteonecrosis de mandíbula (Eckert A. W., Cáncer Treatment Reviews, 2006, pendiente de publicación) cuando se administran por vía intravenosa, y trastornos del sistema digestivo, en especial úlceras de esófago o estómago, cuando se administran por vía oral [(Lin J. H., Bone 1996; 18; 75-85) o (Thlébauld D. y col., Osteoporos Int. 1994; 76-73)]. Otro inconveniente de la administración oral está en el bajo nivel de 30 absorción del principio activo en el material óseo.

[0005] Hasta la fecha, se ha usado una gran variedad de materiales de Implante para reparar, restaurar y aumentar huesos. Los implantes más habitualmente usados incluyen hueso autólogo, polímeros sintéticos y metales inertes. Los protocolos que usan estos materiales tienen desventajas significativas que pueden incluir dolor en el

35 paciente, riesgo de infección durante operaciones, falta de biocompatibilidad, coste, y el riesgo de que las piezas insertadas puedan dañar más el hueso. Por lo tanto, un objetivo principal de los científicos de blomateriales ha sido desarrollar nuevos sustitutos de hueso que se puedan usar como alternativas a estas técnicas convencionales para la reparación esquelética.

40 [0006] Los cementos óseos, tales como los cementos basados en poli(metacrilato de metilo) (PMMA) ofrecen

ciertas ventajas evitando el uso de implantes sólidos, pero tienen también ciertas desventajas. Se sabe que los metacrilatos y ácido acrílico son irritantes para los tejidos vivos, y cuando los cementos basados en PMMA se curan in vivo, se generan radicales libres, que pueden dañar los tejidos de alrededor. Además, la reacción de polimerización para estos materiales es altamente exotérmica, y el calor que evoluciona durante el curado puede 45 dañar los tejidos. Además, estos materiales no son biodegradables.

[0007] El concepto y las ventajas potenciales de un cemento apatítico o de fosfato de calcio (CPC) como un posible material restaurador, fue introducido por primera vez por LeGeros y col. en 1982 ("Apatitic Calcium Phosphates : Possible Restorative Materials", J Dent Res 61 (Spec lss):343).

[0008] Actualmente hay varios productos comerciales de CPC. El CPC tiene las siguientes ventajas: maleabilidad que permite que se adapten al sitio y forma del defecto. La introducción de cementos de fosfato de calcio inyectables mejora mucho la manipulación y el suministro de los cementos y abre campos de nuevas aplicaciones para los CPC.

[0009] Los sistemas de CPC consisten en un componente en polvo y uno líquido. El componente en polvo normalmente está formado por uno o más compuestos de fosfato de calcio con o sin sales de calcio adicionales. Otros aditivos están incluidos en pequeñas cantidades para ajustar los tiempos de curado, aumentar la inyectabilidad, reducir el tiempo de cohesión o hinchamiento, y/o introducir macroporosidad.

[0010] Dichos materiales se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0416761, US 4880610, US

5053212, EP 0664133, EP 0543765, WO 96/36562, y WO 2004/000374.

5 [0011] El documento FR-2715853 describe composiciones para biomateriales para la resorción/sustitución de

tejidos de soporte, que comprenden una fase mineral compuesta de BCP o fosfato de calcio y titanio, y una fase acuosa líquida que comprende una solución acuosa de un polímero basado en celulosa. Estas composiciones inyectables no contienen principio activo.

10 [0012] También se conocen sustitutos óseos no inyectables, que están en forma de implantes. Por ejemplo,

H. Denissen y col. (J. Periodontal, Vol. 71, No. 2, febrero 2000, pág. 280-296) describen implantes de hidroxiapatito modificado por absorción de un ácido gem-bisfosfónico particular, en concreto el ácido (3-dimetilamino-1- hidroxipropiliden)-1,1-bisfosfónico u olpadronato. Se dice que la liberación en el sitio del ácido promueve la reconstrucción ósea. Sin embargo, el propio hidroxiapatito tiene el inconveniente de ser muy poco resorbible.

[0013] La solicitud internacional W003/074098 describe un compuesto fosfocálcico modificado obtenido por la adición de un ácido gem-bifosfónico o una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo del mismo a una suspensión de un precursor de compuesto fosfocálcico en agua ultrapura, agitando el medio de reacción a temperatura ambiente, y después recuperando el sedimento por centrifugación, lavando el sedimento con agua ultrapura,

20 seguido de filtración y secado en aire a temperatura ambiente. El documento W003/074098 también describe una suspensión del compuesto fosfocálcico modificado así obtenido en una solución o un hidrogel, y el uso de la composición inyectable así obtenida para el tratamiento de la osteoporosis y tumores osteolíticos. Los autores de la invención W003/074098 recomiendan por lo tanto, una administración local de un ácido gem-bisfosfónico, proporcionando la fase fosfocálcica una fuente de calcio y de fosfato necesaria para la estimulación de la

25 remodelación ósea.

[0014] Los autores de la presente invención ahora han encontrado sorprendentemente un procedimiento para producir un cemento óseo de fosfato de calcio, es decir, un cemento autoendurecible, que tiene una resistencia a la compresión cercana al hueso, que es resorbible para su sustitución por nuevo material óseo y que presenta una

30 liberación de un compuesto gem-bisfosfónico, es decir, un ácido bisfosfónico o una sal del mismo, que permite una regulación del remodelado óseo.

[0015] Primero, los autores de la presente invención han mostrado que se puede obtener un cemento de fosfato de calcio autoendurecible que comprende un compuesto gem-bisfosfónico con un tiempo de curado

35 adecuado para un uso quirúrgico, mientras que dicho compuesto gem-bisfosfónico muestra una actividad de retraso del curado. De hecho, los grupos fosfonato de los compuestos gem-bisfosfónicos compiten con grupos fosfato de la pasta de cemento en la siguiente reacción de curado. Por consiguiente, el producto final tiene su tiempo de curado y endurecimiento modificados.

40 Propuesta mecánica

[0016] En presencia de la fase líquida, el compuesto de fosfato de calcio inicial se hidroliza parcialmente. Son liberados iones Ca2+ y P042\ Los compuestos bisfosfónicos forman quelado con los iones Ca2+ y pueden dificultar la precipitación de apatito (véase la siguiente reacción: a-Ca3(P04)2 (a-TCP) + H2O > Ca2+ + PO42" +

45 (Ca,Na)io(P04,HP04)6(OH)2 (CDA)

[0017] Segundo, los autores de la presente invención han mostrado que se puede obtener un cemento de fosfato de calcio resorbible que comprende un compuesto gem-bisfosfónico. Esto es un efecto técnico inesperado, puesto que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un cemento óseo de fosfato de calcio inyectable que libera un compuesto gem-bisfosfónico, comprendiendo dicho procedimiento la adición de un ácido bisfosfónico o una sal del

5 mismo o un precursor de calcio sólido modificado con un ácido bisfosfónico o una sal del mismo, en la fase sólida del cemento o en la fase líquida del cemento, seleccionándose dicho precursor de calcio sólido de ortofosfatos de calcio, y sales de calcio no fosfatos, tales como CaCÜ3 o CaSCU.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de ácido bisfosfónico o sal 10 del mismo es de hasta 2,5% en peso con respecto al peso de la fase sólida.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido bisfosfónico o sal del mismo se disuelve en la fase líquida del cemento y la cantidad del ácido bisfosfónico o sal del mismo es de hasta 0,3% en peso con respecto al peso de la fase sólida.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido bisfosfónico o sal del mismo se añade en la fase sólida del cemento y la cantidad del ácido bisfosfónico o sal del mismo es de hasta 3,5% en peso con respecto al peso de la fase sólida.

20 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se añade un precursor de calcio sólido

modificado con un ácido bisfosfónico o sal del mismo, en la fase sólida del cemento y la cantidad del ácido bisfosfónico o una sal del mismo es de hasta 0,15% en peso con respecto al peso de la fase sólida.

6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el ácido 25 bisfosfónico o sal del mismo, se selecciona del grupo que consiste en etidronato, clodronato, pamidronato,

alendronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, zoledronato, ¡ncadronato, olpadronato y neridronato.

7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 5 y 6, en el que el precursor de calcio sólido se selecciona del grupo que consiste en: apatito deficiente en calcio (CDA), a-TCP, DCPD, y CaCC>3.

8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la fase sólida

comprende uno o más compuestos de calcio y/o fosfato seleccionados del grupo que consiste en HA, a-TCP, p- TCP, ACP, MCPH, DCPA, CDA, CaCOsy mezclas de los mismos.

35 9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la fase sólida

también comprende al menos un polímero sintético o biopolímero.

10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicha fase líquida

consiste en una solución acuosa de Na2HPC>4, una solución acuosa de NaH2PÜ4 o una solución acuosa de ácido

40 cítrico.

11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el pH de la fase líquida es entre 5 y 10, preferiblemente entre 5 y 9, lo más preferiblemente entre 5 y 7.

45 12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la relación de

fase líquida/fase sólida (US) es entre 0,20 y 0,9 ml/g, más preferiblemente entre 0,25 y 0,8 ml/g, todavía preferiblemente entre 0,25 y 0,45 ml/g, lo más preferiblemente de 0,30 a 0,45 ml/g.

13. Un cemento de fosfato de calcio apatítico inyectable que se puede obtener de acuerdo con el 50 procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. El cemento de fosfato de calcio apatítico inyectable de acuerdo con la reivindicación 13, que incluye además un agente de contraste, preferiblemente sulfato de bario.

55 15. El uso de un CPC apatítico inyectable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, para

la fabricación de un medicamento para rellenar un defecto óseo, un defecto de un diente o una fractura.

16. Un kit para preparar un cemento óseo de fosfato de calcio inyectable que libera un ácido bisfosfónico

o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, que comprende un ácido bifosfónico

o sal del mismo o un precursor de calcio sólido modificado con un ácido bisfosfónico o una sal del mismo, una fase sólida y una fase líquida, seleccionándose dicho precursor de calcio sólido de ortofosfatos de calcio, y sales de calcio no fosfatos, tales como CaCO3 o CaSO4.


 

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