Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas preparado por técnicas de espumado empleando gases comprimidos o fluidos supercríticos.

La presente invención se refiere a un sistema poroso conteniendo sustancias biológicamente activas que comprende una matriz polimérica de ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) o una mezcla polimérica conteniendo ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) de viscosidad intrínseca, inferior a 0,5 dL/g con otros poliésteres sintéticos o semisintéticos biodegradables, un componente regulador de cesión (almidón y derivados) y una o varias sustancias biológicamente activas, caracterizado por ser una matriz biodegradable de consistencia sólida o semisólida con aspecto homogéneo, un procedimiento para la preparación de dichos sistemas usando espumado con fluidos comprimidos y uso para la fabricación de implantes y andamiajes que comprenden dicho sistema. Opcionalmente, un agente porogénico puede ser utilizado para la formación de macroporos por descomposición térmica.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201531087.

Solicitante: UNIVERSIDADE DE SANTIAGO DE COMPOSTELA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: ALVAREZ LORENZO,CARMEN, GARCÍA GONZÁLEZ,Carlos A, DÍAZ GÓMEZ,Luis A, CONCHEIRO NINE,Ángel J.

Fecha de Publicación: 24 de Septiembre de 2015.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K47/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
A61L27/18 A61 […] › A61L PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES U OBJECTOS EN GENERAL; DESINFECCION, ESTERILIZACION O DESODORIZACION DEL AIRE; ASPECTOS QUIMICOS DE VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS; MATERIALES PARA VENDAS, APOSITOS, COMPRESAS ABSORBENTES O ARTICULOS QUIRURGICOS (conservación de cuerpos o desinfección caracterizada por los agentes empleados A01N; conservación, p. ej. esterilización de alimentos o productos alimenticios A23; preparaciones de uso medico, dental o para el aseo A61K). › A61L 27/00 Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/80; riñones artificiales A61M 1/14). › obtenidos de otro modo que no sea mediante reacciones en las que sólo participan enlaces insaturados carbono-carbono.

Fragmento de la descripción:

Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas preparado por técnicas de espumado empleando gases comprimidos o fluidos supercríticos.

Sector de la técnica

La invención se dirige a un sistema para la administración de sustancias biológicamente 5 activas. Más concretamente, el sistema comprende una matriz que comprende ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) (PLGA) . La invención también se dirige a un procedimiento para la preparación de dichos sistemas, más concretamente el procedimiento comprende una etapa de espumado empleando un gas comprimido o fluido supercrítico. Alternativamente, se incorpora un agente porogénico para formar macroporos por descomposición térmica. La 10 invención también se dirige a los usos de estos sistemas.

Estado de la técnica

En medicina regenerativa se requiere disponer de implantes sintéticos que actúen como andamiajes (scaffolds) tridimensionales y participen activamente en la regeneración del tejido, actuando como sistemas de cesión de sustancias activas y guiando el crecimiento del 15 tejido.

Los poliésteres son un grupo de polímeros biodegradables ampliamente utilizados para construir andamiajes. Uno de los más comunes es el ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) (PLGA) , que se degrada dando lugar a oligómeros y monómeros por

hidrólisis

de sus enlaces éster. Las propiedades físicas y mecánicas y la resistencia a la degradación de este 20 polímero se pueden ajustar regulando la relación de monómeros, el peso molecular y el grado de cristalinidad (Makadia HK, Siegel SJ, Poly lactic-co-glicolic acid (PLGA) as biodegradable controlled drug deliver y carrier. Polym 3, 1377-1397, 2011) . Se ha descrito que microesferas de PLGA presentan un tiempo de degradación variable desde 8 a 35 semanas siendo particularmente dependiente de la relación láctico:glicólico del PLGA 25 (Anderson JM, Shive MS, Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres. Adv Drug Del Rev 64, 72-82, 2012) . Esta variedad de tiempos de degradación permite adaptar la cinética de degradación del andamiaje a la velocidad de crecimiento del tejido en formación, lo cual es esencial para el buen funcionamiento del andamiaje y regenerar el tejido. 30

El empleo de PLGA de baja viscosidad intrínseca es especialmente adecuado para la regeneración de tejido óseo, ya que el tiempo de degradación es de entre 8 a 10 semanas. Sin embargo, se ha descrito que la preparación de una matriz porosa de PLGA de viscosidad intrínseca baja (0, 2 dL/g) mediante el método de espumado con CO2 ha resultado en un andamiaje con una inadecuada consistencia, ya que la matriz experimentó una 35 expansión por espumado tan pronunciada que el andamiaje perdió su integridad física y mecánica y por lo tanto resultó un andamiaje no útil (Sheridan MH, Shea LD, Peters MC, Mooney DJ, Bioabsorbable polymer scaffolds for tissue engineering capable of sustained growth factor deliver y . J Control Release 2000, 64 (1-3) , 91-102) .

Además, los andamiajes basados en PLGA de viscosidad intrínseca baja presentan una 40 escasa capacidad de control de la cesión de las sustancias biológicamente activas que se incorporan a la matriz polimérica de PLGA (Graves RA, Pamujula S, Moiseyev R, Freeman Th, Bostanian LA, Mandal TK, Effect of different ratios of high and low molecular weight PLGA blend on the characteristics of pentamidine microcapsules. Int J Pharm 2004, 270, 251-262) . 45

Por otro lado, técnicamente resulta muy difícil conseguir andamiajes de porosidad dual mediante espumado con gases comprimidos o fluidos supercríticos. Para obtener macroporos de 200-600 micras se suele recurrir a la incorporación en el andamiaje de partículas hidrosolubles como por ejemplo cloruro sódico, bicarbonato sódico, glucosa, dextrina o trehalosa que, mediante lixiviación posterior, dan lugar a macroporos en la matriz 5 polimérica. El proceso de lixiviación tiene los inconvenientes de que durante el lavado se puede perder una proporción significativa de las sustancias activas y de que requiere una etapa adicional de secado de los scaffolds, alargando el tiempo de procesado (Kim SS, Ahn KM, Park MS, Lee JH, Choi CY, Kim BS, A poly (lactide-co-glycolide) /hydroxyapatite composite scaffold with enhanced osteoconductivity. J Biomed Mater Res A 2007, 80A (1) , 10 206-215) .

De este modo, todavía existe la necesidad de proporcionar matrices porosas basadas en PLGA de viscosidad intrínseca baja con unas propiedades que la hagan útiles para la fabricación de andamiajes, y que sean capaces de incorporar sustancias biológicamente activas y cederlas de manera controlada a lo largo del tiempo. 15

Descripción breve de la invención Los autores de la presente invención han desarrollado un sistema para la administración de sustancias biológicamente activas basado en PLGA de viscosidad intrínseca inferior a 0, 5 dL/g, que permite ceder las sustancias biológicamente activas de manera controlada a lo largo del tiempo. Además el sistema de la invención comprende una matriz biodegradable, 20 porosa, homogénea, de consistencia sólida o semisólida, características que lo hacen especialmente adecuado para medicina regenerativa y en particular para preparar andamiajes.

Así, en un primer aspecto, la invención se refiere a un sistema para la administración de sustancias biológicamente activas que comprende una matriz biodegradable homogénea de 25 consistencia sólida o semisólida de porosidad superior al 50%, dicha matriz comprende ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) de viscosidad intrínseca inferior a 0, 5 dL/g, y al menos una sustancia biológicamente activa.

Un segundo aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un sistema para la administración de sustancias biológicamente activas que comprende una 30 matriz biodegradable homogénea de consistencia sólida o semisólida de porosidad superior al 50%, dicha matriz comprende ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) y al menos una sustancia biológicamente activa, que comprende:

a) preparar una mezcla física que comprende ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) y una sustancia biológicamente activa, y opcionalmente un agente porogénico; 35

b) calentar la mezcla a una temperatura igual o inferior a 40ºC;

c) poner en contacto la mezcla con un gas comprimido o fluido supercrítico a una presión de entre 40 y 120 bar y a una temperatura de entre 20 y 40ºC, entre 5 minutos y 24 horas; y

d) despresurización a una velocidad de entre 2 y 8 bar/min con enfriamiento mediante la adición de un líquido comprimido, que es gaseoso a 25ºC y 1 atmósfera de presión, a una 40 temperatura de entre -196º y 19ºC.

En una realización particular del segundo aspecto de la invención, el poli (D, L-láctico-co-glicólico) tiene una viscosidad intrínseca inferior a 0, 5 dL/g.

Un tercer aspecto de la invención, se refiere a un sistema obtenible mediante el procedimiento descrito anteriormente. 45

Un cuarto y quinto aspecto de la invención se refieren a un implante y un andamiaje que comprende un sistema según se ha descrito anteriormente, respectivamente.

Un sexto aspecto de la invención se refiere al uso de los sistemas de la invención, del implante o del andamiaje de la invención, para la fabricación de un medicamento. En una realización particular, la invención se dirige a los sistemas, los andamiajes y los implantes 5 como se han descrito anteriormente, para su uso como medicamento. En otra realización particular, el medicamento es para el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos en humanos o animales. En una realización más particular, el medicamento es para regeneración ósea. En otra realización particular, el medicamento es para regeneración de cartílago. En otro aspecto, la invención se dirige hacia el uso del sistema como se ha 10 definido anteriormente para la preparación de andamiajes para medicina regenerativa e ingeniería de tejidos.

El andamiaje según la invención es adecuado como un implante monolítico o como un sistema multiparticular, para cesión controlada de las sustancias biológicamente activas en el lugar de aplicación y para inducción de diferenciación celular y regeneración de un tejido. 15 En una realización particular, los sistemas de la invención, implantes y andamiajes según se han descrito anteriormente, forman parte de un implante monolítico o multiparticular. En una realización particular, el sistema de la invención se puede obtener como un conjunto de partículas o como implante monolítico para cesión controlada en el lugar de aplicación sin efectos tóxicos. 20

Descripción de las figuras

Figura 1. Imagen...

Reivindicaciones:

1. Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas que comprende una matriz biodegradable homogénea de consistencia sólida o semisólida de porosidad superior al 50%, dicha matriz comprende ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) de viscosidad intrínseca inferior a 0, 5 dL/g, y al menos una sustancia biológicamente activa. 5

2. Sistema según la reivindicación 1, que además comprende un compuesto regulador de la cesión seleccionado del grupo que consiste en un oligosacárido y un polisacárido.

3. Sistema según la reivindicación 2, donde el polisacárido es almidón o un derivado de almidón.

4. Sistema según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende un 10 poliéster sintético biodegradable diferente al ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) de viscosidad intrínseca inferior a 0, 5 dL/g.

5. Sistema según la reivindicación 4, donde el poliéster sintético o semisintético se selecciona del grupo consistente en ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) con viscosidad intrínseca superior a 0, 5 dL/g, poli (epsilon-caprolactona) , ácido poliláctico, ácido poliglicólico, 15 polibutilensuccinato, poli (p-dioxanona) , policarbonato, polihidroxibutirato, y los copolímeros de los mismos.

6. Sistema según la reivindicación 1, donde la matriz comprende además un componente regulador de la cesión según la reivindicación 2 y un poliéster sintético biodegradable diferente al ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) de viscosidad intrínseca inferior a 0, 5 dL/g, 20 según la reivindicación 4.

7. Sistema según la reivindicación 1, donde la matriz comprende además almidón y poli-epsilon-caprolactona.

8. Procedimiento para la obtención de un sistema para la administración de sustancias biológicamente activas que comprende una matriz biodegradable homogénea de 25 consistencia sólida o semisólida de porosidad superior al 50%, dicha matriz comprende ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) y al menos una sustancia biológicamente activa, que comprende:

a) preparar una mezcla física que comprende ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) y una sustancia biológicamente activa, y opcionalmente un agente porogénico; 30

b) calentar la mezcla a una temperatura igual o inferior a 40ºC;

c) poner en contacto la mezcla con un gas comprimido o fluido supercrítico a una presión de entre 40 y 120 bar y a una temperatura de entre 20 y 40ºC, entre 5 minutos y 24 horas; y

d) despresurización a una velocidad de entre 2 y 8 bar/min con enfriamiento mediante la adición de un líquido comprimido, que es gaseoso a 25ºC y 1 atmósfera de presión, a una 35 temperatura de entre -196º y 19ºC.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde el ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) tiene una viscosidad intrínseca inferior a 0, 5 dL/g.

10. Procedimiento según las reivindicaciones 8-9, donde el gas comprimido o fluido supercrítico es dióxido de carbono. 40

11. Procedimiento según las reivindicaciones 8-9, donde el líquido comprimido es CO2 o N2 líquido.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, donde la mezcla física de la etapa a) comprende además un compuesto regulador de cesión y/o un poliéster sintético biodegradable diferente al ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) .

13. Procedimiento según la reivindicación 12, que comprende una etapa adicional, anterior a la etapa a) , en la que el compuesto regulador de cesión es pregelificado en medio acuoso a 5 una temperatura entre 70 y 140ºC, enfriado y secado previamente a la incorporación de la mezcla de la etapa a) .

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-13, que comprende una etapa adicional de eliminación del agente porogénico, con la condición de que el agente porogénico empleado en la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato 10 amónico, carbonato amónico, bicarbonato sódico y fosfato amónico, que comprende calentar el material obtenido en la etapa d) a una temperatura de entre 20 y 50ºC.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-14, que comprende además la formación de un andamiaje como un implante monolítico o un sistema multiparticular.

16. Procedimiento, según la reivindicación 12, donde la proporción de ácido poli (D, L-láctico-15 co-glicólico) , frente al compuesto regulador de cesión está comprendida entre el 75% y el 99.9%.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-16, donde la proporción de sustancia biológicamente activa está comprendida entre el 0, 1% y el 15% en peso respecto al ácido poli (D, L-láctico-co-glicólico) . 20

18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-17, donde la sustancia biológicamente activa es preparación rica en factores de crecimiento.

19. Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas, obtenible mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8-18.

20. Implante que comprende un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o 19. 25

21. Andamiaje que comprende un sistema según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o 19.

22. Uso de los sistemas descritos en la reivindicación 1-7 y 19, del implante según la reivindicación 20 o del andamiaje según la reivindicación 21, para la fabricación de un medicamento.

23. Uso de los sistemas descritos en la reivindicación 1-7 y 19, del implante según la 30 reivindicación 20 o del andamiaje según la reivindicación 21, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o fisiológicos en humanos o animales.

24. Uso según la reivindicación 23, para la fabricación de un medicamento para regeneración ósea. 35

25. Uso según la reivindicación 24, para la fabricación de un medicamento para regeneración de cartílago.

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