Compuestos farmacocinéticamente mejorados.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables,

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -O-(CH2)y-CO2R12, -O-(CH2)y-C(≥O)NR13R14, -O-(CH2)yheteroarilo, -O-(CH2)y-cicloalquilo, -O-C(≥O)-(CH2)y-NR13R14, -O-(CH2)z-NR13R14, -NH-C(≥O)-(CH2)y- NR13R14, -NH-C(≥O)-X-R15, -NH-(CH2)y-NR13R14, y -NH-(CH2)-C(≥O)-NR13R14;

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)- NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(≥O)NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-C(≥O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6;

R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

o R15 se selecciona de -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -CO2R18, -O-(CH2)x-CO2R18, y -C(≥O)NR16R17;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)- O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR16R17, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

x se selecciona de 0 a 6;

y se selecciona de 0 a 6;

z se selecciona de 2 a 6;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, y perfluoroalquilo C1-C6;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, y perfluoroalquilo C1-C6;

R4 se selecciona de -(CH2)a-NR43R44, -Y-R42, -O-(CH2)a-CO2R42, -O-(CH2)a-C(≥O)NR43R44, -O-(CH2)aheteroarilo, -O-(CH2)a-cicloalquilo,

-O-C(≥O)-(CH2)a-NR43R44, -O-(CH2)c-NR43R44, -NH-C(≥O)-(CH2)a-NR43R44, -NH-C(≥O)-Y-R45, -NH-C(≥O)- (CH2)a-NR43R44;

R42 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)- NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(≥O)NR46R47, -(alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1- C3;

R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)-NR46R47, -(alquil C1-C6)-C(≥O)NR46R47, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R43 y R44 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

Y se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6;

R45 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -(alquil C1-C6)- NR46R47, -CO2R48, -O-(CH2)b-CO2R48, y -C(≥O)NR46R47.

Compuestos farmacocinéticamente mejorados Antecedentes de la invención

El desarrollo de un nuevo agente requiere la optimización cuidadosa de las propiedades químicas y biológicas de un compuesto candidato. Por ejemplo, un candidato a fármaco satisfactorio debe ser seguro y eficaz para su uso previsto. Además, el compuesto debe tener el perfil farmacocinético y farmacodinámico deseado. Este difícil proceso de desarrollo normalmente requiere una amplia experimentación. En muchos casos, el procedimiento para determinar el compuesto óptimo puede requerir a menudo la preparación de miles de compuestos estructuralmente similares.

Entre las propiedades que pueden limitar la utilidad de un potencial agente farmacéutico está el grado en que el compuesto forma complejo con proteínas in vivo. Si un porcentaje alto del compuesto presente in vivo se une de forma no específica, por ejemplo, con compuestos de la sangre y plasma sanguíneo, esto deja solo una cantidad muy pequeña del compuesto libre disponible para realizar su función terapéutica. Por lo tanto, la unión del compuesto a diferentes proteínas y otros componentes del plasma, puede requerir dosis del compuesto inaceptablemente altas para lograr el efecto terapéutico deseado.

Los procedimientos tradicionales han buscado alterar las propiedades farmacocinéticas

La quinasa asociada a Rho es un regulador clave intracelular de la dinámica citoesquelética y movilidad celular. La Rho quinasa regula una serie de objetivos corriente abajo de RhoA mediante fosforilación, incluyendo, por ejemplo, la cadena ligera de la miosina, la subunidad de unión a la fosfatasa de la cadena ligera de miosina y LIM quinasa 2. En las células musculares lisas, la Rho quinasa media la sensibilización al calcio y la contracción del músculo liso. La inhibición de la Rho quinasa bloquea la contracción muscular inducida por agonistas de 5-HT y fenilefrina. Cuando se introduce en las células musculares no lisas, la Rho quinasa induce la formación de fibras de estrés y es necesaria para la transformación celular mediada por RhoA. La Rho quinasa participa en una variedad de procesos celulares, incluyendo, pero no limitado a la activación del sistema de transporte de intercambio de Na/H, formación de fibras de estrés, activación de aducina. La Rho quinasa está implicada en procesos fisiológicos tales como vasoconstricción, constricción del músculo liso bronquial, proliferación de células endoteliales y musculares lisas vasculares, agregación de plaquetas y otros.

La inhibición de la actividad de la Rho quinasa en modelos animales ha demostrado una serie de beneficios de los inhibidores de la Rho quinasa para el tratamiento de enfermedades humanas. Estos modelos incluyen enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, aterosclerosis, reestenosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión ocular, isquemia cerebral, vasoespasmo cerebral, disfunción eréctil del pene, trastornos del sistema nervioso central tales como degeneración neuronal y lesión de la médula espinal, y en neoplasias donde la inhibición de la actividad de la Rho quinasa se ha mostrado que inhibe el crecimiento de células tumorales y la metástasis, angiogénesis, trastornos trombóticos arteriales tales como agregación de plaquetas y agregación de leucocitos, asma, regulación de la presión intraocular y resorción ósea. La inhibición de la actividad de la Rho quinasa en pacientes tiene beneficios para controlar los vasoespasmos cerebrales y la isquemia después de hemorragia subaracnoide.

En mamíferos, la Rho quinasa consiste en dos isoformas, ROCK1 (ROCKp; p160-ROCK) y ROCK2 (ROCKa). ROCK1 y ROCK2 son expresadas y reguladas en tejidos específicos de formas diferentes. Por ejemplo, ROCK1 se expresa ubicuamente en niveles relativamente altos, mientras que ROCK2 se expresa de forma preferente en tejidos cardiacos y cerebrales y de una forma específica para el estado de desarrollo. ROCK1 es un sustrato para la escisión por la caspasa-3 durante la apoptosis, mientras que ROCK2 no lo es. La calponina básica específica del músculo liso es fosforilada solo por ROCK2.

Además, parece que las funciones fisiológicas de las proteínas son distintas. Por ejemplo, un estudio reciente que compara ratones con haploinsuficiencia para ROCK1/+ con crías de la misma camada sin manipulación genética, indica que ROCK1 es crítica para el desarrollo de la fibrosis cardiaca, pero no para la hipertrofia, en respuesta a diferentes afecciones patológicas, y sugiere que las rutas de señalización que conducen a la respuesta hipertrófica y profibrótica del corazón son distintas, Sin embargo, la falta de inhibidores específicos para ROCK1 o ROCK2 ha impedido distinguir de otra forma sus respectivas funciones.

Por consiguiente, se necesitan inhibidores de quinasa específicos para ROCK, incluyendo inhibidores de quinasa que inhiban específicamente ROCK1 o ROCK2. El documento WO 02/076976 A2 se refiere a inhibidores de Rho quinasa.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos según la reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas a la misma.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y un vehículo y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto sustancialmente puro de la invención, o una de sus sales, estereoisómeros o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un excipiente y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Descripción de los dibujos

La figura 1 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 2 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 3 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 4 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 5 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 6 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 7 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 8 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 9 muestra varios compuestos que representan realizaciones de la presente invención.

La figura 10 representa la inhibición especifica de ROCK2 por el compuesto del ejemplo 82. La inhibición se compara con Y27632, que inhibe tanto ROCK1 como ROCK2, así como PKC.

Descripción detallada

La presente invención se refiere a compuestos según la reivindicación 1 de las reivindicaciones adjuntas a la misma. En realizaciones preferidas de la invención, R1 se selecciona para ser -0-(CH2)^C(=0)NR13R14 o -NH-C(=0)-(CH2)y-

nr13r14.

En realizaciones preferidas de la invención, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo, y más preferiblemente de H.

En una realización preferida de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula II o III:

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, n y m son como para el compuesto de fórmula I.

En una realización preferida de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula IV,

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo Ci-C8, -(alquil Ci-C6 )-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil Ci-C6 )-NR16R17, -(alquil Ci-C6 )-C(=0)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocfcllco de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustltuyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxl C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalqullo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocfcllco de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3; X se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo... [Seguir leyendo]

R6

<R2>

(I)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en -0-(CH2)v-C02R12, -0-(CH2)yC(=0)NR13R14, -0-(CH2)y- heteroarilo, -0-(CH2)rc¡cloalqu¡lo, -0-C(=0HCH2)y-NRf3R14, -0-(CH2)r-NR13R , -NH-C(=0)-(CH2)r

NR13R14, -NH-C(=0)-X-R15, -NH-(CH2)yNR13R14, y -NH-(CH2)-C(=0)-NR13R ,

R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, -(alquil Ci-C6)-0-(alqu¡lo CyCe), -(alquil CyC6)- NR16R17, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR16R17, -(alquil Ci-C6)-0-(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo CyC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil Ci-C6)-NR16R17, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi CyCe, hidroxi, amlno, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros, que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo CyCe, alquenilo C2-C6, alcoxi CyCe, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amlno, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

X se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C-i-Ce;

R15 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo CyCe, alquenilo C2-C6, alcoxi CrCe, hidroxi, amlno, ciano y perfluoroalquilo C1-C3,

o R15 se selecciona de -(alquil CyC6)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil Ci-C6)-NR16R17, -C02R18, -0-(CH2)x-C02R18, y -C(=0)NR16R17;

R16 y R17 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo CyC8, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-Ce)-0-(alquilo Ci-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo CrCe, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R16 y R17 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C0, oxo, hidroxi, amlno, ciano y perfluoroalquilo CyC3;

R18 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo CyCe, -(alquil CyC6)- 0-(alqullo CyCe), -(alquil CyC6)-NR16R17, -(alquil CyCe)-0-(alquil CyC6)-0-(alqullo CyCe), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi CyCe, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo CyC3;

x se selecciona de 0 a 6;

y se selecciona de 0 a 6; z se selecciona de 2 a 6;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, amino, y perfluoroalquilo C1-C6;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, CN, halógeno, hidroxi, alcoxi C-i-Ce, amlno, y perfluoroalquilo C1-C6;

R4 se selecciona de -(CH2)a-NR43R44, -Y-R42, -0-(CH2)a-C02R42, -0-(CH2)a-C(=0)NR43R44, -0-(CH2)a- heteroarilo, -0-(CH2)a-c¡cloalquilo,

-0-C(=0)-(CH2)a-NR43R44, -0-(CH2)c-NR43R44, -NH-C(=0)-(CH2)a-NR43R44, -NH-C(=0)-Y-R45, -NH-C(=0)-

(CH2)a-NR43R4 ,

R42 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo C1-C6), -(alquil C-i-Ce)- NR46R47, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR46R47, -(alquil Ci-C6)-0-(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi Ci-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C-i-

c3;

R43 y R44 se seleccionan Independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-Cs, alqulnllo C2-C8, -(alquil Ci-Ce)-0-(alqu¡lo C1-C6), -(alquil Ci-C6)-NR46R47, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR46R47, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R43 y R44 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C^Ce, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

Y se selecciona de un enlace covalente, O, NH, y alquilo C1-C6;

R45 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo C1-C6), -(alquil C-i-Ce)- NR46R47, -C02R48, -0-(CH2)í,-C02R48, y -C(=0)NR46R47,

R46 y R47 Independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2- C8, alqulnilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-Cs, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo Ci-C3;

o R46 y R47 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C^Ce, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo Ci-C3;

R48 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, -(alquil Ci-C6)- 0-(alquilo CrCe), -(alquil Ci-C6)-NR46R47, -(alquil Ci-C6)-0-(alquil Ci-C6)-0-(alquilo C1-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi Ci-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

a se selecciona de 0 a 6;

b se selecciona de 0 a 6;

c se selecciona de 2 a 6;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo Ci-Ce, -(CH2)d-C(=0)-NR53R54, -C(=0)-(CH2)d- NR53R54, -C(=0)-X-R55, y -C(=0)-(CH2)d-NR53R54;

R53 y R54 se seleccionan Independientemente del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-Ce)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil Ci-Ce)-NR56R57, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR56R57, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes

independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, clcloalqullo C3-C7, alcoxi Ci-Ce, hldroxl, amlno, clano y perfluoroalqullo C1-C3;

o R53 y R54 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opclonalmente sustituido con 1 a 3 sustituyeles Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, clano y perfluoroalquilo C1-C3;

R55 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-Ce), -(alquil CrCe)- NR56R57, -C02R58, -O-(CH2)e-0O2R58, y -C(=0)NR56R57,

R56 y R57 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2- Cs, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo CrCe, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R56 y R57 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C-i-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C-i-Ce, oxo, hidroxi, amino, clano y perfluoroalquilo C1-C3;

R58 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo Ci-C6, -(alquil Ci-Ce)- 0-(alquilo C-i-Ce), -(alquil Ci-C6)-NR56R57, -(alquil Ci-C6)-0-(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi Ci-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

d se selecciona de 0 a 6;

e se selecciona de 0 a 6;

R6 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, -(CH2),-C(=0)-NR63R64, -C(=0)-(CH2)/- NR63R64, -C(=0)-X-R65, y -C(=0)-(CH2)rNR63R64;

R63 y R64 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil Ci-C6)-NR66R67, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR66R67, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-Ce, hldroxl, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R63 y R64 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R65 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil C-i-Ce)- NR66R67, -CO2R68, -0-(CH2)s-C02R68, y -C(=0)NR66R67,

R66 y R67 independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2- C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo Ci-C3;

o R66 y R67 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

R68 se selecciona del grupo que consiste en H, arilo, aralquilo, heteroarilo, alquilo Ci-C6, -(alquil C1-C6)- 0-(alquilo C1-C6), -(alquil Ci-C6)-NR66R67, -(alquil Ci-C6)-0-(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo Ci-C3;

r se selecciona de 0 a 6;

s se selecciona de 0 a 6;

n se selecciona de 0 a 4; m se selecciona de 0 a 3; y p se selecciona de 0 y 1,

los grupos alquenilo y alqulnllo son grupos alifáticos ¡nsaturados que contienen al menos un doble o triple enlace, 5 respectivamente,

los grupos amlno Incluyen aminas tanto sustituidas como no sustituidas representadas por la fórmula general -NRR' o -N+RR'R", con R, R1 y R" representando cada uno independientemente H, grupos alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo o heterocícllco,

alquilo se refiere al radical de grupos alifáticos saturados seleccionados de grupos alquilo de cadena lineal, grupos 10 alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalqullo, grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalqullo, y

cuando R1 es -NH-(CH2)-C(=0)-NR13R14, el compuesto tiene la fórmula VI:

H

(VI)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

15 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-C6.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 y R5 son H.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

H

(R?)«

(ID

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3,nym son como para el compuesto de la 20 reivindicación!

5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula III:

H

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, n y m son como para el compuesto de fórmula I.

6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IV,

5 o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula IVa:

H

(IVa)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C-i-Cs, alquenllo C2-C8, 10 alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil Ci-C6)-NR16R17, -(alquil Ci-C6)-0(=O)NR16R17, arllo,

aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heteroclcllco de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opclonalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxl C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

15 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heteroclcllco de 3 a 12 miembros que tiene

hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3. 8

8. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula V:

(V)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

H

(Va)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula VI:

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula Vla:

H

(VIa)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

10 12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula Vil:

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan Independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-Ce)-0-(alqu¡lo Ci-Ce), -(alquil Ci-Ce)-NR1SR17, -(alquil Ci-C8)-C(=0)NR1 R , arilo, 15 aralquilo, heteroarilo, cicloalqullo C3-C7, un anillo heterocícllco de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3

heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes

independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y C1-C3 perfluoroalquilo;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente 5 seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y

perfluoroalquilo C1-C3.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula VIla:

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde:

10 R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C8,

alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil Ci-C6)-NR16R17, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi

15 Ci-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.

20 14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula VIII:

(VIII)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula Vllla:

(VIIla)

25 o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

H

(IX)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan Independientemente del grupo que consiste en H, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil C^CeJ-NR^R17, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR16R17, arllo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi Ci-C6, hidroxi, amlno, clano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.

17. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula X:

H

(X)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquilo Ci-C6), -(alquil Ci-C6)-NR16R17, -(alquil Ci-C6)-0(=O)NR16R17, arilo, aralquilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alcoxi C1-C6, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3;

o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en donde:

R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C-i-Cs, alquenilo C2-C8, 5 alquinilo C2-C8, -(alquil Ci-C6)-0-(alquiio Ci-C6), -(alquil Ci-C6)-NR16R17, -(alquil Ci-C6)-C(=0)NR16R17, arllo,

aralquilo, heteroarllo, clcloalquilo C3-C7, un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene hasta 3 heteroátomos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, clcloalquilo C3-C7, alcoxl Ci-C6, hidroxi, amlno, clano y perfluoroalquilo C1-C3;

10 o R13 y R14 se pueden considerar juntos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que tiene

hasta 3 heteroátomos, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6, oxo, hidroxi, amino, ciano y perfluoroalquilo C1-C3.

19. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula XII:

R6

(XII)

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

20. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula Xlla:

H

(H2)/.

xnfl

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

20 21. El compuesto de la reivindicación 20 en donde R1 se selecciona de -NH-C(=O)-(0H2)y-NR R , -NH-C(=0)-X-

R15, -NH-(CH2)y-NR13R14 y -NH-(CH2)-C(=0)-NR13R14.

H

o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables.

23. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 5 2-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)fenox¡)-N-¡soprop¡lacetam¡da,

2-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)fenox¡)-N-(2-metox¡et¡l)acetam¡da,

2-(3-(4-(1H-¡ndazol-5-¡lam¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)fenox¡)-N-(p¡r¡d¡n-3-il)acetam¡da,

2-(3-(4-(1H-¡ndazol-5-¡lamino)quinazolin-2-il)fenoxi)-1-(4-metilpiperazin-1-¡l)etanona,

2-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fenox¡)-1-morfol¡noetanona,

10 2-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)fenox¡)-N-met¡lacetamida,

2-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)fenox¡)-N-((R)-p¡rrol¡d¡n-3-il)acetamida,

2-(3-(4-(1H-lndazol-5-¡lam¡no)qu¡nazol¡n-2-ll)fenox¡)-N-((S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acetam¡da,

2-(3-(4-(1H-¡ndazol-5-ilam¡no)qu¡nazolin-2-il)fenoxi)-N-((R)-tetrah¡drofuran-3-¡l)acetam¡da,

2-(3-(4-(1H-lndazol-5-ilamino)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-1-(piperid¡n-1-¡l)etanona,

15 2-(3-(4-(1 H-¡ndazol-5-ilamino)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-N-terc-but¡lacetam¡da,

2-(3-(4-(1H-¡ndazol-5-ilamino)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-N-etilacetam¡da, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-N-(cianomet¡l)acetam¡da, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-N-ciclobut¡lacetam¡da, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilamino)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-N-isobut¡lacetam¡da,

20 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilam¡no)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)acetam¡da,

2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilam¡no)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-N-ciclohex¡lacetam¡da, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilam¡no)qu¡nazolin-2-¡l)fenoxi)-N-neopent¡lacetam¡da, 2-(3-(4-(1H-indazol-5-ilam¡no)qu¡nazol¡n-2-¡l)fenoxi)-N-(prop-2-¡n¡l)acetam¡da, N-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fen¡l)-4-metilpiperaz¡na-1-carboxamida,

25 3-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fen¡l)-1,1-dimet¡lurea,

N-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fen¡l)-2-metox¡acetam¡da,

2-(3-(4-(1 H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fen¡lamino)-2-oxoacetato de metilo,

1-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fen¡l)-3-(2-(dimet¡lam¡no)et¡l)urea,

N-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fen¡l)-2-morfol¡noacetam¡da,

30 N-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fen¡l)-3-(4-isoprop¡lp¡peraz¡n-1-¡l)propanamida, y

N-(3-(4-(1H-indazol-5-¡lam¡no)quinazol¡n-2-¡l)fen¡l)piperidina-4-carboxam¡da.

o

5 o

o

H

25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 24, junto con un 10 vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 24, en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, degeneración neuronal (periférica o central), lesión de la médula espinal, disfunción eréctil, aterosclerosis, hipertensión, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, reestenosis, asma, glaucoma, osteoporosis, enfermedad fibrótica (hígado y riñón), diálisis renal (estabilidad epitelial) e inflamación.