Pequeñas moléculas que contienen boro como agentes antiinflamatorios.

Un compuesto para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada entre psoriasis,

dermatitis atópica, artritis psoriásica, artritis, artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, un trastorno neurodegenerativo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia renal, pancreatitis, alergia, anemia, aterosclerosis, una enfermedad metabólica, una enfermedad cardiovascular, una complicación relacionada con la radiación/quimioterapia, diabetes tipo I, diabetes tipo II, una enfermedad del hígado, un trastorno gastrointestinal, una enfermedad oftalmológica, conjuntivitis alérgica, retinopatía diabética, síndrome de Sjogren, uveítis, un trastorno pulmonar, una enfermedad renal, caquexia relacionada con el VIH, malaria cerebral, espondilitis anquilosante, lupus, dermatitis, lepra, fibromialgia, dermatitis de contacto, eczema, enfermedad del ojo seco y la enfermedad de Behcet en un ser humano o animal, el compuesto que tiene una estructura que se selecciona de: **Fórmula**

y **Fórmula**

o un anhídrido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/062350.

Solicitante: ANACOR PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1020 EAST MEADOW CIRCLE PALO ALTO, CA 94303 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MAPLES, KIRK, R., ZHANG, YONG-KANG, PLATTNER, JACOB, J., AKAMA, TSUTOMU, BELLINGER-KAWAHARA,CAROLYN, BAKER,STEPHEN J, HERNANDEZ,VINCENT S, SANDERS,VIRGINIA, FREUND,YVONNE, ZHOU,HUCHEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/69 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos del boro.
  • C07F5/02 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 5/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 3 o 13 del sistema periódico. › Compuestos de boro.

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Pequeñas moléculas que contienen boro como agentes antiinflamatorios.

Fragmento de la descripción:

Pequeñas moléculas que contienen boro como agentes antiinflamatorios.

Antecedentes de la invención 5

La inflamación irregular es un componente importante de una amplia gama de enfermedades humanas. Las personas que sufren de trastornos degenerativos a menudo presentan niveles excesivos de reguladores pro-inflamatorios en la sangre. Un tipo de tales reguladores pro-inflamatorios son las citoquinas incluyendo IL-1, , IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, TNF-, LT, LIF, Oncostatina, y IFNc1, , . 10

Una lista no limitativa de problemas médicos comunes que son causados directamente por las citoquinas inflamatorias incluyen: artritis donde las citoquinas inflamatorias pueden conducir a lesiones en la membrana sinovial y destrucción del cartílago articular y el hueso; insuficiencia renal, donde las citoquinas inflamatorias restringen la circulación y dañan las nefronas; lupus donde las citoquinas inflamatorias exacerban la deposición y daños de complejos inmunes; asma 15 cuando las citoquinas inflamatorias cierran las vías aéreas; psoriasis donde las citoquinas inflamatorias inducen la dermatitis; pancreatitis donde las citoquinas inflamatorias inducen lesión celular pancreática; alergia donde las citoquinas inflamatorias inducen la vasopermeabilidad y la congestión; fibrosis donde las citoquinas inflamatorias atacan tejido traumatizado; complicaciones quirúrgicas en las que las citoquinas inflamatorias impiden la curación; anemia donde las citoquinas inflamatorias atacan la producción de eritropoyetina; y la fibromialgia, donde las citoquinas 20 inflamatorias son elevados en los pacientes con fibromialgia.

Otras enfermedades asociadas con la inflamación crónica incluyen el cáncer; ataque al corazón, donde la inflamación crónica contribuye a la aterosclerosis coronaria; la enfermedad de Alzheimer donde la inflamación crónica destruye las células del cerebro; insuficiencia cardíaca congestiva, donde la inflamación crónica provoca pérdida de masa muscular 25 del corazón; accidente cerebrovascular donde la inflamación crónica promueve eventos tromboembólicos; y estenosis de la válvula aórtica donde la inflamación crónica daña las válvulas del corazón.

También están relacionadas con la inflamación, la arteriosclerosis, la osteoporosis, la enfermedad de Parkinson, infección, enfermedad inflamatoria intestinal incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, así como la 30 esclerosis múltiple (una enfermedad autoinmune típica relacionada con la inflamación) (Bebo, B. F., Jr., J Neurosci Res, 45: 340-348, (1996) ; Mennicken, F., Trends Pharmacol Sci, 20: 73-78, (1999) ; Watanabe, T, Int J Cardiol, 66 Suppl 1: S45-53; discussion S55, (1998) ; Sullivan, G. W., J Leukoc Biol, 67: 591-602, (2000) ; Franceschi, C., Ann N Y Acad Sci, 908: 244-254, (2000) ; Rogers, J, Ann N Y Acad Sci, 924: 132-135, (2000) ; Li, Y. J., Hum Mol Genet, 12: 3259-3267, (2003) ; Maccarrone, M., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 1: 53-63, (2002) ; Lindsberg, P. J., Stroke, 34: 2518-2532, 35 (2003) ; DeGraba, T. J., Adv Neurol, 92: 29-42, (2003) ; . Ito, H., Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2: 125-130, (2003) ; von der Thusen, J. H., Pharmacol Rev, 55: 133-166, (2003) ; Schmidt, M. I., . Clin Chem Lab Med, 41: 1120-1130, (2003) ; Virdis, A., Curr Opin Nephrol Hypertens, 12: 181-187, (2003) ; Tracy, R. P., Int J Clin Pract, Suppl 10-17, (2003) ; Haugeberg, G., Curr Opin Rheumatol, 15: 469-475, (2003) ; Tanaka, Y., J Bone MinerMetab, 21: 61-66, (2003) ; Williams, J. D., Clin Exp Dermatol, 27: 585-590, (2002) ) . Algunas enfermedades en etapas avanzadas pueden ser potencialmente 40 mortales. Varias metodologías están disponibles para el tratamiento de tales enfermedades inflamatorias; los resultados, sin embargo, son generalmente insatisfactorios como se evidencia por una falta de eficacia y los efectos secundarios relacionados con el fármaco asociado con el mismo.

EP1444981 revela los derivados de benzoxaborol útiles para el tratamiento de enfermedades de inmunodeficiencia, 45 enfermedades isquémicas en los corazones y cerebros, asma bronquial, espasmo cardiovascular o la enfermedad de Alzheimer.

Enfermedad inflamatoria intestinal 50

La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) comprende la enfermedad de Crohn (CD) y la colitis ulcerosa (UC) , ambas de las cuales son enfermedades crónicas idiopáticas que ocurren con una frecuencia creciente en muchas partes del mundo. En los Estados Unidos, más de 600, 000 se ven afectados cada año. La IBD puede implicar intestino delgado, intestino grueso, o ambos. La CD puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal, pero más frecuentemente afecta el colon y al intestino delgado distal. Esta ya sea evita al recto o causa inflamación o infección con drenaje 55 alrededor del recto. Por lo general UC causa úlceras en la parte inferior del intestino grueso, a menudo empezando en el recto. Los síntomas varían, pero pueden incluir diarrea, fiebre y dolor. Los pacientes con UC prolongada tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de colon. Actualmente no existe un tratamiento satisfactorio, como tampoco está claro la causa de la IBD, aunque se han propuesto mecanismos infecciosos e inmunológicos. Los tratamientos de IBD tienen como objetivo controlar los síntomas inflamatorios, convencionalmente utilizando corticosteroides, 60 aminosalicilatos y agentes inmunosupresores estándar, tales como la azatioprina (6-mercaptopurina) , metotrexato y ciclosporina. De éstas, las únicas terapias que modifican la enfermedad son los agentes inmunosupresores azatioprina y metotrexato, ambos de los cuales tienen un comienzo de acción lento y sólo una eficacia moderada. La terapia a largo plazo puede causar daños en el hígado (fibrosis o cirrosis) y supresión de la médula ósea. También los pacientes a menudo se vuelven refractarios a dicho tratamiento. Otros regímenes terapéuticos solamente abordan los síntomas. 65

(Rutgeerts, P. A, J Gastroenterol Hepatol, 17 Suppl: S176-185 (2002) ; Rutgeerts, P., Aliment Pharmacol Ther, 17: 185-192 (2003) ) .

Psoriasis 5

La psoriasis es una de las enfermedades de la piel crónicas más comunes mediadas-inmunes, que viene en diferentes formas y diferentes niveles de gravedad, que afecta aproximadamente al 2% de la población o más de 4.5 millones de personas en los Estados Unidos de los cuales se considera que 1.5 millones tienen una forma moderada a grave de la enfermedad. Del diez al treinta por ciento de los pacientes con psoriasis también desarrollan una forma de artritis - artritis psoriásica, que daña el hueso y el tejido conectivo alrededor de las articulaciones. La psoriasis aparece como 10 manchas de la piel levantada roja cubierta por una acumulación blanca escamosa. También puede tener una espinilla-ish (psoriasis pustulosa) o apariencia quemada (eritrodérmica) . La psoriasis también puede causar intenso comezón y ardor. Los pacientes sufren psicológicamente y físicamente. Varias modalidades están actualmente disponibles para el tratamiento de psoriasis, incluyendo el tratamiento tópico, fototerapia, y aplicaciones sistémicas. Sin embargo, se considera que generalmente son sólo de supresión de la enfermedad y modificadoras de la enfermedad; ninguna de 15 ellos es curativa. Por otra parte, muchos tratamientos son o cosméticamente indeseables, inconvenientes para su uso a largo plazo, o asociado con toxicidad significativa.

Con el aumento de la comprensión de las propiedades biológicas de la psoriasis en las últimas dos décadas, se han vuelto disponibles las terapias biológicas dirigidas a la actividad de los linfocitos T y citoquinas responsables de la 20 naturaleza inflamatoria de la enfermedad. Actualmente, los fármacos prescritos para la psoriasis incluyen inhibidores de TNF- utilizados inicialmente para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA) , ENBREL® (etanercept) , REMICADE ® (infliximab) y HUMIRA (adalimumab) , y el inhibidor de células T AMEVIVE® (alefacept) de Biogen aprobado en 2002 y RAPTIVA® (efalizumab) de Genentech/Xoma aprobado en 2003 (Weinberg, J. M., J Drugs Dermatol, 1: 303-310, (2002) ) . AMEVIVE ALEFACEPT® es una proteína de fusión de inmunoglobulina compuesta del primer dominio 25 extracelular de LFA-3 humano fusionado a la bisagra, dominios C (H) 2 y C (H) 3 de IgG (1) humana. Esta inhibe la proliferación de las células T a través de las células NK (Cooper, J. C., Eur J Immunol, 33: 666-675, (2003) ) . RAPTIVA® también se conoce como anti-CD11a, un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la molécula de adhesión de células T, antígeno-1 (LFA-1) asociado a la función de los leucocitos. La prevención del enlace de LFA-1 con su ligando (ICAM-1, molécula de adhesión intercelular-1) inhibe... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada entre psoriasis, dermatitis atópica, artritis psoriásica, artritis, artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, un trastorno neurodegenerativo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, estenosis de la válvula 5 aórtica, insuficiencia renal, pancreatitis, alergia, anemia, aterosclerosis, una enfermedad metabólica, una enfermedad cardiovascular, una complicación relacionada con la radiación/quimioterapia, diabetes tipo I, diabetes tipo II, una enfermedad del hígado, un trastorno gastrointestinal, una enfermedad oftalmológica, conjuntivitis alérgica, retinopatía diabética, síndrome de Sjogren, uveítis, un trastorno pulmonar, una enfermedad renal, caquexia relacionada con el VIH, malaria cerebral, espondilitis anquilosante, lupus, dermatitis, lepra, fibromialgia, dermatitis de contacto, eczema, 10 enfermedad del ojo seco y la enfermedad de Behcet en un ser humano o animal, el compuesto que tiene una estructura que se selecciona de:

y

o un anhídrido, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20

2. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

3. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

4. Una formulación farmacéutica para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada entre psoriasis, dermatitis atópica, artritis psoriásica, artritis, artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria intestinal, 30 esclerosis múltiple, un trastorno neurodegenerativo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia renal, pancreatitis, alergia, anemia, aterosclerosis, una enfermedad metabólica, una enfermedad cardiovascular, una complicación relacionada con la radiación/quimioterapia, diabetes tipo I, diabetes tipo II, una enfermedad del hígado, un trastorno gastrointestinal, una enfermedad oftalmológica, conjuntivitis alérgica, retinopatía diabética, el síndrome de Sjogren, uveítis, un trastorno pulmonar, una enfermedad renal, caquexia 35 relacionada con el VIH, malaria cerebral, la espondilitis anquilosante, lupus, dermatitis, lepra, fibromialgia, dermatitis de contacto, eczema, enfermedad del ojo seco y la enfermedad de Behcet en un ser humano o animal que comprende un compuesto que tiene una estructura como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Una formulación farmacéutica tópica para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada entre 40 psoriasis, dermatitis atópica, artritis psoriásica, artritis, artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, un trastorno neurodegenerativo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, estenosis de la válvula aórtica, insuficiencia renal, pancreatitis, alergia, anemia, aterosclerosis, una enfermedad metabólica, una enfermedad cardiovascular, una complicación relacionada con la radiación/quimioterapia, diabetes tipo I, diabetes tipo II, una enfermedad del hígado, un trastorno gastrointestinal, una enfermedad oftalmológica, conjuntivitis 45 alérgica, retinopatía diabética, el síndrome de Sjogren, uveítis, un trastorno pulmonar, una enfermedad renal, caquexia relacionada con el VIH, malaria cerebral, la espondilitis anquilosante, lupus, dermatitis, lepra, fibromialgia, dermatitis de contacto, eczema, enfermedad del ojo seco y la enfermedad de Behcet en un ser humano o animal, la formulación que comprende un compuesto que tiene una estructura definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 50

6. Un compuesto para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 o una formulación farmacéutica tópica para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el trastorno neurodegenerativo es un miembro seleccionado entre la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, la enfermedad inflamatoria intestinal es un miembro seleccionado de la enfermedad de Crohn o colitis 5 ulcerosa; la complicación gastrointestinal es la diarrea; la enfermedad hepática es un miembro seleccionado a partir de una hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y la insuficiencia hepática fulminante; el trastorno gastrointestinal es un miembro seleccionado entre enfermedad celíaca y colitis no específica;

el trastorno pulmonar es un miembro seleccionado entre rinitis alérgica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la inflamación granulomatosa crónica, fibrosis quística, y sarcoidosis; la enfermedad cardiovascular es un 10 miembro seleccionado entre enfermedad cardiaca aterosclerótica, insuficiencia cardíaca congestiva y la reestenosis; y la enfermedad renal es un miembro seleccionado de la glomerulonefritis y la vasculitis.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento o prevención de una afección 15 seleccionada del grupo que consiste en: la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y dermatitis atópica.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5 para uso en el tratamiento o la prevención de la psoriasis. 20

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento o prevención de la dermatitis.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una 25 formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento o prevención de la dermatitis atópica.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento o prevención de la dermatitis de contacto. 30

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento o prevención de la artritis.

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una 35 formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento o prevención de la artritis psoriásica.

15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una formulación farmacéutica de la reivindicación 4 o una formulación farmacéutica tópica de la reivindicación 5, para uso en el tratamiento o la prevención de eczema.

16. Una formulación para uso de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 15, que comprende además un agente farmacéutico adicional, por ejemplo, un agente anti-inflamatorio. 45


 

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