Composiciones y métodos para tratar colitis.

Una cantidad efectiva de uno o más compuestos que tienen la fórmula:

**Fórmula**

donde L se elige de CH2 o SO2;

R representa de 0 a 5 sustituciones de hidrógeno;

el índice n es un número entero de 0 a 5;

R1 y R2 se eligen cada uno independientemente de:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C10 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) alquenilo C2-C10 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iv) alquinilo C2-C10 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir;

v) arilo C6 o C10 sustituido o sin sustituir;

vi) heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir;

vii) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir; o

viii) R1 y R2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir o de heteroarilo sustituido o sin sustituir que tiene de 2 a 20 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo/de los mismos,

para su uso en el tratamiento de una enfermedad epitelial inflamatoria en un sujeto.

Composiciones y métodos para tratar colitis 5 Campo de la descripción

[1] En el presente documento se describen composiciones y métodos para tratar colitis y otras enfermedades inflamatorias del intestino, entre otras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable y colitis isquémica.

Resumen

[2] Colitis es el término usado para describir la inflamación del colon. Hay una variedad de causas de la colitis que incluyen infecciones, mal riego sanguíneo y reacciones autoinmunitarias. La pared del colon tiene

numerosas capas. Hay una capa de músculo liso que envuelve el exterior y es responsable de estrujar la comida sin digerir a través de la longitud del colon. Las capas internas, o mucosa, se ponen en contacto con el fluido y permiten la absorción de agua y electrolitos para ayudar a solidificar las heces. La capa de la mucosa es donde se produce la inflamación del colon y es responsable de los síntomas de la colitis.

[3] Hay dos tipos de enfermedad inflamatoria del intestino. La primera, la colitis ulcerosa, se cree que es

una enfermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario del cuerpo ataca al colon y produce inflamación. La colitis ulcerosa empieza en el recto y puede extenderse gradualmente a lo largo del colon. Los signos y síntomas son generalmente dolor abdominal y deposiciones hemorrágicas.

[4] La enfermedad de Crohn es un segundo tipo de enfermedad inflamatoria del intestino, y puede

implicar cualquier parte del tubo digestivo desde el esófago y el estómago hasta el intestino delgado y grueso. Frecuentemente tiene lesiones discontinuas, es decir, áreas enfermas están intercaladas con áreas sanas de tejido.

[5] Las enfermedades inflamatorias del intestino (Eli), la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, se 3 controlan actualmente por una combinación de medicaciones que se usan en un enfoque escalonado. Inlclalmente,

se usan medicaciones antiinflamatorias, y si éstas son inferiores a las satisfactorias, pueden añadirse medicaciones que suprimen el sistema inmunitario. En los casos más graves, puede requerirse cirugía para eliminar todo o partes del colon e intestino delgado. El tratamiento para la colitis isquémica es inicialmente de apoyo, usando fluidos intravenosos para descansar el intestino y prevenir la deshldrataclón. SI no se restaura el riego sanguíneo adecuado 35 al intestino, puede requerirse cirugía para eliminar partes del Intestino que han perdido el riego sanguíneo.

[6] Las composiciones y métodos desvelados comprenden compuestos que pueden estabilizar HIF-1a y HIF-2a, además de otros factores que están presentes en el sistema inmunitario comprometido, deteriorado o sobrecargado de un sujeto que padece colitis u otra enfermedad inflamatoria del Intestino. Como tales, las causas de

la colitis y las enfermedades relacionadas con la colitis pueden tratarse satisfactoriamente sin la necesidad de intervención quirúrgica.

Breve descripción de las figuras

[7]

La Figura 1 representa la prevención de pérdida de peso en ratones con colitis inducida por TNBS debida al pre-tratamiento con un compuesto desvelado en la Tabla VIII. Los datos representados por círculos rellenos () representan animales de control sin colitis inducida y pretratados con vehículo, cuadrados rellenos () 5 representan animales de control con colitis inducida por TNBS y pretratados con vehículo, triángulos rellenos () representan animales sin colitis inducida que se pre-trataron con 5 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII, triángulos invertidos rellenos () representan animales con colitis inducida por TNBS que se pretrataron con ,3 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII, diamantes rellenos () representan

animales con colitis inducida por TNBS que se pre-trataron con 1 mg/kg de un compuesto desvelado en la 55 Tabla VIII, y círculos blancos (o) representan animales con colitis inducida por TNBS que se pre-trataron con 5 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII.

La Figura 2a representa el porcentaje de longitud del colon encontrado en los siguientes grupos de tratamiento: (A) ratones sanos; (B) ratones que tienen colitis inducida por TNBS pre-tratados con 5 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII un día antes de la Inducción de la enfermedad; (C) ratones que tienen 6 colitis inducida por TNBS post-tratados con 5 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII dos días después de la Inducción de la enfermedad; y (D) ratones que tienen colitis inducida por TNBS que reciben solo tratamiento con vehículo.

La Figura 2b representa las puntuaciones de la actividad de enfermedad para (A) ratones sanos; (B) ratones que tienen colitis inducida por TNBS pre-tratados con 5 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII un

día antes de la inducción de la enfermedad; (C) ratones que tienen colitis inducida porTNBS post-tratados con 5 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII dos días después de la inducción de la enfermedad; y (D) ratones que tienen colitis Inducida por TNBS que reciben solo tratamiento con vehículo.

La Figura 2c muestra la cifra total de leucocitos de ganglios linfáticos mesentéricos (GLM) para animales que 5 reciben vehículo (A), colitis inducida por TNBS que reciben solo vehículo de etanol (B), animales sin colitis inducida por TNBS que reciben 1 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII; y animales que tienen colitis inducida por TNBS y que reciben 1 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII.

La Figura 3 representa el cambio en los niveles de hematocrito para los diversos grupos en este estudio. El Grupo A (control sano) no se sometió a colitis Inducida por TNBS y solo recibió pre-tratamiento con vehículo; el 1 Grupo B se sometió a colitis inducida por TNBS y solo recibió pre-tratamiento con vehículo; el Grupo C no se sometió a colitis inducida porTNBS y recibió un pre-tratamiento de 5 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII; el Grupo D se sometió a colitis Inducida porTNBS y recibió un pre-tratamiento de ,3 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII; el Grupo E se sometió a colitis inducida por TNBS y recibió un pre- tratamiento con 1 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII; y el Grupo F se sometió a colitis inducida 15 porTNBS y recibió un pre-tratamiento con 5 mg/kg de un compuesto desvelado en la Tabla VIII.

Descripción detallada

[8] En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen se hará referencia a varios términos 2 que deben definirse que tienen los siguientes significados:

[9] En toda esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera de otro modo, la palabra "comprender" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderán que implican la inclusión de un número entero establecido o etapa o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro

número entero o etapa o grupo de número enteros o etapas.

[1] Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. Así, por ejemplo, referencia a "un vehículo" incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similares.

[11] "Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia posteriormente descrito puede o puede no producirse, y que la descripción incluye casos en los que el acontecimiento o circunstancia se produce y casos en los que no.

[12] Por "farmacéuticamente aceptable" se indica un material que no es biológicamente deseable o de otro

modo no deseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto activo relevante sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interaccionar de una manera perjudicial con cualquiera de los otros componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido. Los intervalos pueden expresarse en el presente documento como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor 4 particular. Cuando se expresa un intervalo tal, otro aspecto incluye del valor particular y/o al otro valor particular. Similarmente, cuando los valores se expresan como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otro aspecto. Adicionalmente se entenderá que los puntos extremos de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el punto extremo como Independientemente del punto extremo.

[13] Un porcentaje en peso de un componente, a menos que establezca específicamente lo contrario, se basa en el peso total de la formulación... [Seguir leyendo]

1. Una cantidad efectiva de uno o más compuestos que tienen la fórmula:

R1

I

donde L se elige de CH2 o SO2;

R representa de a 5 sustituciones de hidrógeno; el índice n es un número entero de a 5;

R1 y R2 se eligen cada uno independientemente de:

i) hidrógeno;

ii) alquilo C1-C1 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) alquenilo C2-C1 lineal, ramificado o cíclico sustituido o sin sustituir;

iv) alquinilo C2-C1 lineal o ramificado sustituido o sin sustituir;

v) arilo C6 o C1 sustituido o sin sustituir;

vi) heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir;

vii) heteroarilo C1-C9 sustituido o sin sustituir; o

viii) R1 y R2 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico sustituido o sin sustituir o de 2 heteroarilo sustituido o sin sustituir que tiene de 2 a 2 átomos de carbono y de 1 a 7 heteroátomos; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo/de los mismos,

para su uso en el tratamiento de una enfermedad epitelial inflamatoria en un sujeto.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el uno o más compuestos están en forma de una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada entre sal de clorhidrato, sal de hidrogenosulfato, sal de sulfato, sal de p- toluenosulfonilo, sal de metanosulfonilo y mezclas de las mismas.

3. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde L es CH2.

4. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde cada R es una sustitución de hidrógeno independientemente seleccionada entre:

i) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir;

¡i) alquenilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir;

iii) alquinilo C2-C12 lineal o C3-C12 ramificado sustituido o sin sustituir;

iv) arilo C6 o C1 sustituido o sin sustituir;

v) heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir;

vi) heteroarilo C-i-Cn sustituido o sin sustituir;

vii) halógeno;

viii) -=[C(R23a)(R23b)]xOR1;

R1 se selecciona entre:

a) -H;

b) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir;

c) arilo o alquilenarilo C6 o C1 sustituido o sin sustituir;

d) heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir;

e) heteroarilo C-i-Cn sustituido o sin sustituir;

ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);

R 1a y R11b se eligen cada uno independientemente de:

a) -H;

b) -OR12;

R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal;

c) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir;

d) arilo C6 o C1 sustituido o sin sustituir;

e) heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir;

f) heteroarilo C1-C11 sustituido o sin sustituir; o

g) R11a y R11b pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo sustituido o sin sustituir que tiene de 3

a 1 átomos de carbono y de a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;

x) -ÍC(R2a)(R23b)]xC()R13;

R13 es:

a) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir;

b) -OR14;

R14 es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal sustituido o sin sustituir, arilo C6 o C1 sustituido o sin sustituir, heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir, heteroarilo C-i-Cn sustituido o sin sustituir;

c)-N(R13a)(R15b);

Risa y pise SQn cada unQ independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir; arilo C6 o C1 sustituido o sin sustituir; heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir; heteroarilo C1-C11 sustituido o sin sustituir; o R15a y R15b pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 1 átomos de carbono y de a 3 heteroátomos 2 elegidos de oxígeno, nitrógeno y azufre;

xi) -[C(R23a)(R23b)]xC()R16;

R1e es:

a) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir;

b)-N(R12a)(R17b);

R y R1'6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir; arilo C6 o C1 sustituido o sin sustituir; heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir; heteroarilo C1-C11 sustituido o sin sustituir; o R17a y R17b pueden tomarse conjuntamente para 3 formar un anillo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 1 átomos de carbono y de a 3 heteroátomos

seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;

xii) -[C(R21a)(R23b)]xNR18C()R19;

R18 es:

a) -H; o

b) alquilo C1-C4 lineal, C3-C4 ramificado o C3-C4 cíclico sustituido o sin sustituir;

R19 es:

a) alquilo C1-C12 lineal, C3-C12 ramificado o C3-C12 cíclico sustituido o sin sustituir;

b) -N(R2a)(R2b);

R2a y R26 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o C2-C4 ramificado sustituido o sin sustituir; arilo C6 o C1 sustituido o sin sustituir; heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir; heteroarilo C1-C11 sustituido o sin sustituir; o R2a y R2b pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 1 átomos de carbono y de a 3 heteroátomos seleccionados 45 entre oxígeno, nitrógeno y azufre;

xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN;

xiv) -[C(R23a)(R23b)]xN2;

xv) -[C(R23a)(R )]XR ;

R21 es alquilo C1-C1 lineal, ramificado o cíclico sustituido con de 1 a 21 átomos de halógeno elegidos de -F,

-Cl, -Bro -I;

xvi) -[C(R23a)(R23b)]xS2R22;

R22 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4 lineal o C2-C4 ramificado sustituido o sin sustituir; arilo C6, C1 o C14 sustituido o sin sustituir; alquilenarilo C7-C15; heterocíclo C1-C9 sustituido o sin sustituir; o heteroarilo C1-C11 55 sustituido o sin sustituir;

R23a y R23b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; y el índice x es un número entero de a 5.

5. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R1 y R2 se toman conjuntamente 6 para formar un anillo heterocíclico C1-C4 de 5 miembros sustituido o sin sustituir o de heteroarilo C1-C4 sustituido o

sin sustituir.

6. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R1 y R2 se toman conjuntamente para formar un anillo que tiene la fórmula:

ii)

iii)

iv)

v)

vi)

vii)

viii)

JW

I

xJ\S\,

A

a\j\,

\

xi)

^/yv

fc/V/V

xii)

O*.

,/yv

Nv

x¡¡¡)

o

xiv)

JW,

,o

O

T

<

,/w

A

7. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 y R2 se toman conjuntamente 25 para formar un anillo seleccionado entre pirrolidin-1 -ilo, 3-hldroxipirrolldln-l-llo, 2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-¡lo, 2-

metilcarboxipirrolidin-1 -ilo, 2-( metoxi meti I) p i rro lidin-1-ilo, tiazolldln-3-ilo, 1 /-/-imidazol-1 -ilo, piperidin-1-ilo, 4-

bencilplperidln-1 -ilo, 1,4'-bipiperidinil-1 '-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-bencilpiperazin-1 -ilo, 4-(2-metoxifenll)-p¡peraz¡n-1- ilmetilo, 4-(6-clorop¡ridazin-3-il)piperazin-1-ilo, 1,4-dioxa-8-azaesp¡ro[4,5]dec-8-¡lo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepan-1-llo, azocan-1-llo y 3,4-dihidroquinolin-1 (2/-/)-ilo.

8. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es hidrógeno y R1 se selecciona entre bencilo, 4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo, 4-clorobencllo, 4-metllbencilo, 2-(piridin-2-iI)etiIo,

[1,3]dioxolan-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, 2-metoxietilo, 1 -hidroxi-2-metilpropan-2-ilo, piridin-4-Mmetilo, furan- 2-ilmetilo, 2-(metiltio)etilo, 1 -feniletilo, 3-¡m¡dazol-1-¡lprop¡lo, cicloheptilo, 4-metilciclohexilo, 1 -bencilpiperidin-4-ilo, azepan-2-on-3-ilo y 1 -bencil-pirrolidin-3-ilo.

9. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el uno o más compuestos tienen la fórmula:

O

donde Z es fenilo sustituido con de 1 a 5 halógenos seleccionados entre flúor y cloro;

R4 es alquilo C1-C4 lineal o alquilo C3-C4 ramificado; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. El compuesto para su uso según la reivindicación 9, donde R4 se elige de metilo, etilo y ferc-butilo.

11. El compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 1, donde Z se selecciona entre 2- clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo.

12. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el uno o más compuestos es 4-{[1-(4-clorobencil)-3- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]metil}-piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo o una sal farmacéuticamente

aceptable seleccionada entre sal de clorhidrato, sal de hidrogenosulfato, sal de sulfato, sal de p-toluenosulfonilo, sal de metanosulfonilo y mezclas de las mismas.

13. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, donde el uno o más compuestos se selecciona entre:

4-{[1-(4-clorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡ridin-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-carboxilato de metilo;

4-{[1-(3-clorobenc¡l)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡din-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡ridin-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1 -carboxilato de metilo; 4-{[1-(4-clorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-carboxilato de etilo; 4-{[1-(3-clorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-carboxilato de etilo;

4-{[1-(2-clorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡din-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1 -carboxilato de etilo;

4-{[1-(3-clorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo; 4-{[1-(2-clorobencil)-3-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡din-4-¡l]met¡l}p¡peraz¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo;

4-{[ 1 -(4-fl li oro be n c¡ I )-3-h i d rox i-2-oxo-1,2-d i h id ro p i rid i n-4-¡ I] meti l}p ¡ pe raz i n-1 -carboxilato de metilo;

4-{[ 1 -(3-fl li oro be n c¡ I )-3-h id rox i-2-oxo-1,2-d i h id ro p i rid i n-4-¡ I] meti l}p ¡ pe raz i n-1 -carboxilato de metilo;

4-{[1-(2-fluorobencil)-3-hidroxi-2-oxo-1,2-d¡hidropir¡din-4-il]metil}piperaz¡n-1 -carboxilato de metilo;

4-{[ 1 -(4-fl li oro be n c¡ I )-3-h id rox i-2-oxo-1,2-d i h id ro p i rid i n-4-¡ I] meti l}p ¡ pe raz i n-1 -carboxilato de etilo;

4-{