Aumento de la formación de microvasos intraluminales para facilitar el cruce de sondas en las oclusiones totales crónicas.

Un agente angiogénico seleccionado de factores de crecimiento angiogénicos o pro-angiogénicos,

citocinas, médula ósea de adulto o sangre circulante de adulto, y células progenitoras endoteliales (EPC) para uso en la preparación de un vaso para cruce de una oclusión total crónica en el mismo por una sonda, en el que la preparación del vaso incluye los pasos siguientes: (1) suministrar percutáneamente una composición que comprende un agente angiogénico al sitio de oclusión; (2) dejar transcurrir un período de tiempo suficiente para aumentar la susceptibilidad de la oclusión al cruce por angiogénesis; y (3) cruzar la oclusión.

Aumento de la formación de microvasos intraluminales para facilitar el cruce de sondas en las oclusiones totales crónicas La presente invención se refiere a intervenciones percutáneas de vasos ocluidos, v.g., arterias por aumento de la formación de microvasos intraluminales mediante terapias locales pro-angiogénicas.

Antecedentes de la invención La enfermedad de las arterias coronarias sigue siendo la causa principal de mortalidad en el mundo occidental. Las oclusiones totales crónicas (CTO) , definidas como oclusiones de más de un mes de antigüedad, son muy comunes en pacientes sometidos a cateterización diagnóstica de las arterias coronarias, habiéndose publicado que hasta 20% de pacientes padecen una o más CTO (1) . Esto incluye un gran número de pacientes que no han sufrido realmente un infarto de miocardio. La revascularización con éxito de la CTO mejora significativamente la angina en pacientes sintomáticos (2, 3) y datos más recientes demuestran la mejora en la función ventricular izquierda (4-7) , e incluso reducción de la mortalidad (8-10) . En la actualidad existen dos estrategias terapéuticas posibles para la revascularización de la CTO: la cirugía de injerto con derivación de las arterias coronarias (CABG) o las intervenciones coronarias percutáneas (PCI) (angioplastia o colocación de stents) . La angioplastia con éxito requiere que el operador coloque una pequeña sonda (de 360 μm de diámetro) a través del tejido que obstruye el lumen en una CTO a fin de alcanzar el lumen arterial distal. La dificultad técnica de la realización de PCI en CTO, debido fundamentalmente a la imposibilidad de cruzar la CTO con una sonda, se refleja en las bajas tasas de PCI para CTO (ascienden a menos del 8% de todas las PCI) , a pesar de los beneficios de un resultado positivo (11) . Dado que la PCI tiene limitaciones severas en este subconjunto de pacientes, los clínicos deciden frecuentemente remitir estos pacientes a CABG o persistir con la terapia médica (a menudo ineficaz) . La presencia de una o más CTO de vasos que suministran miocardio viable sigue siendo una de las razones más comunes de la remisión a CABG en lugar de intentar una PCI (12) .

La definición de una CTO está basada en una aparición angiográfica de ausencia completa de reactivo de contraste en un segmento de una arteria coronaria epicárdica. La arteria distal más allá de la CTO puede no ser visible o puede estar perfundida por colaterales anterógradas que están fuera del lumen del vaso (denominadas “colaterales puente”) o por colaterales retrógradas que se originan en vasos coronarios adyacentes. Las tasas de éxito del procedimiento en las lesiones estenóticas (pero no ocluidas) de las arterias coronarias son mayores que 95%. Sin embargo, las tasas de éxito del procedimiento para CTO alcanzan sólo el intervalo de 60 a 70% (3, 13, 14) , con sólo una mejora moderada respecto a las tasas de éxito de 50-60% en los años 1980 (23, 24) , a pesar de ciertas mejoras en la tecnología de la angioplastia (25, 26) . Esta tasa de éxito actual para la CTO es probablemente una sobreestimación, el sentido de que la mayoría de las CTO no se intentan probablemente nunca debido al fracaso esperado.

La incapacidad de cruzar la CTO con una sonda es responsable de más del 75% de los fallos de PCI (14, 15) . En una minoría de casos, el balón o stent no puede cruzar la lesión a pesar del cruce con éxito de la sonda. A pesar de su frecuente aparición, existe sorprendentemente poca información acerca de la patofisiología de la CTO, y por qué algunas CTO pueden cruzarse mientras que otras son infructuosas.

El evento agudo inicial que conduce al desarrollo de una CTO es la rotura de una placa ateroesclerótica con formación bidireccional de trombo. El trombo y los ésteres de colesterol ricos en lípidos son reemplazados gradualmente a lo largo del tiempo por la formación de colágeno y depósitos de calcio (16, 17) . Este tejido fibroso es particularmente denso en los extremos proximal y distal de la lesión, que son típicamente las áreas más resistentes de la CTO para el cruce por la sonda. Los proteoglucanos son también componentes importantes de la CTO dentro del primer año (16) . En las últimas etapas, la lesión se hace más calcificada (16, 17) . A pesar del aspecto angiográfico de una CTO, los microvasos son muy comunes en la CTO (>75%) , con indiferencia de la duración de la oclusión (Figura1) (16) .

Existen tres tipos de formación de microvasos en las arterias con lesiones ateroescleróticas avanzadas. El primer patrón ocurre en los vasa vasorum, que son la fina red de microvasos en las adventicias y las medias exteriores. Estos vasos proliferan en la ateroesclerosis y en respuesta a lesiones vasculares tales como angioplastia y colocación de stents (18-20) . La hipoxia en los niveles exteriores de la pared del vaso parece actuar como un estímulo importante (36) . Ocasionalmente en la CTO, estos vasos sanguíneos adventicios están muy desarrollados y pueden reconocerse como “colaterales puente”. En segundo lugar, la neovascularización puede desarrollarse en el interior de placas oclusivas de la íntima, predominantemente en respuesta a inflamación crónica (21) . La neovascularización de la placa ha sido asociada con la progresión de ateromas experimentales en diversos modelos animales (22-25) . La localización de vasos con placa en los denominados “puntos calientes” en los hombros de los ateromas puede predisponer estas placas a rotura y eventos coronarios agudos (26, 27) . El tercer tipo es el patrón de formación de microvasos (conocido como “recanalización”) que ocurre como parte de la fase de organización en la CTO en la cual el trombo es reemplazado por tejido fibroso. Estos microvasos están comprendidos en tamaño generalmente entre 100 y 200 µm, pero pueden ser tan grandes como 500 µm (21) . En contraste con los vasa

vasorum que corren en direcciones radiales, estos microvasos de la íntima avanzan en el interior y paralelamente al vaso parental trombosado (28) .

El conocimiento de la organización de un trombo viene en gran parte del estudio de las venas. Este proceso se asemeja al patrón de curación de las heridas (29) . Inicialmente, el trombo recién formado contienen plaquetas y eritrocitos dentro de una malla de fibrina, lo que va seguido por la invasión de células inflamatorias agudas (44) . Al principio predominan los neutrófilos, pero son reemplazados más tarde por células mononucleares (30, 31) . Las células endoteliales invaden también la red de fibrina y forman estructuras semejantes a tubos y microvasos en el interior de los trombos en organización (29, 32) .

Se conoce relativamente poco acerca del proceso de formación de microvasos en los trombos arteriales. No puede suponerse que los procesos son idénticos en venas y arterias. Los trombos arteriales se recanalizan menos frecuentemente y en menor grado que los trombos venosos (33) . El comportamiento de las células venosas puede diferir sustancialmente de sus homólogas arteriales (34, 35) . Se han consignado microvasos en trombos murales de 2 semanas de antigüedad en aortas de porcino, que se atribuyeron a células sanguíneas mononucleares originadas dentro del trombo, sin contribución aparente alguna de células nativas de la pared del vaso (36) o de la invasión de los vasa vasorum de la pared del vaso (37, 387) . La inflamación puede jugar también un papel, dado que se han detectado altas concentraciones de macrófagos en regiones de recanalización en trombos humanos espontáneos y en trombos arteriales de animales experimentales (31, 39) . El ambiente local de la ECM es probablemente un modificador importante adicional, ejerciendo componentes específicos de la matriz un efecto pro-angiogénico (hialuronano (40, 41) , fibronectina (42, 43) , perlecano (44-46) , versicano (47) ) , o anti-angiogénico (colágeno tipo I (40, 48) , decorina (49, 50) ) .

Se ha observado la presencia de un número variable de microvasos en CTO. Estas observaciones preliminares sugieren la posibilidad de que estos microvasos contribuyan al cruce con éxito de la CTO por la sonda (véase más adelante) . Se han observado también microvasos en un número limitado de estudios de CTO coronarias humanas (16) , lo que ha conducido a los autores de la presente invención al concepto de que la vascularización intraluminal, y sus efectos sobre las propiedades estructurales y mecánicas de la lesión, pueden facilitar sustancialmente las tasas de cruce de la CTO por la sonda. Esto puede estudiarse utilizando técnicas de formación de imagen que incluyen imágenes de resonancia magnética (MRI) y tomografía 3D micro-computarizada (micro CT) .

WO 2004/043.509 da a conocer dispositivos... [Seguir leyendo]

1. Un agente angiogénico seleccionado de factores de crecimiento angiogénicos o pro-angiogénicos, citocinas, médula ósea de adulto o sangre circulante de adulto, y células progenitoras endoteliales (EPC) para uso en la preparación de un vaso para cruce de una oclusión total crónica en el mismo por una sonda, en el que la preparación del vaso incluye los pasos siguientes: (1) suministrar percutáneamente una composición que comprende un agente angiogénico al sitio de oclusión; (2) dejar transcurrir un período de tiempo suficiente para aumentar la susceptibilidad de la oclusión al cruce por angiogénesis; y (3) cruzar la oclusión.

2. Un agente para uso conforme a la reivindicación 1, en el que el agente es factor de crecimiento endotelial vascular, angiopoyetina 1, angiopoyetina 2; PDGF, FGF-2, TGF-beta, factor de crecimiento de los hepatocitos, TNFalfa, óxido nítrico derivado de endotelio o donantes de óxido nítrico, receptores de factores de crecimiento (VEGFR1, VEGFR-2, PDGFR, tie2) , factor inducible por hipoxia (HIF) 1-alfa, o una combinación de cualquiera de los anteriores.

3. Un agente para uso conforme a la reivindicación 1, en el que las EPC sobreexpresan un factor de crecimiento angiogénico.

4. Un agente para uso conforme a la reivindicación 3, en el que el factor de crecimiento angiogénico sobreexpresado es eNOS o VEGF.

5. Un agente para uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está adaptado para ser suministrado a través del puerto de alambre de un dispositivo “over-the-wire” para suministro de un balón de angioplastia.

6. Un agente para uso conforme a la reivindicación 5, en el que el dispositivo está cargado con el agente y libera el agente del mismo durante un periodo de hasta 2 horas, v.g., entre 20 y 90 minutos, preferiblemente entre 40 y 60 minutos, en el que el dispositivo incluye opcionalmente perlas impregnadas o cargadas de otro modo con el agente para liberación del mismo durante el uso, y/o en el que el dispositivo incluye un polímero cargado con el agente para liberación a partir del mismo durante el uso.

7. Un agente para uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el que el vaso es una arteria de un humano.

8. Un agente para uso conforme a la reivindicación 7, en el que la arteria está localizada en el corazón del humano, o la arteria es una arteria periférica, femoral, poplítea, subclavia o braquial.

9. Un agente conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es para uso con un factor de crecimiento tal como el factor estimulante de colonias granulocitos-macrófagos, eritropoyetina y/o estatina.

10. Un agente conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es para uso con una metaloproteinasa de la matriz tal como colagenasa, a fin de mejorar la angiogénesis en la oclusión.

11. Un agente conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es para uso con un factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) a fin de inducir supervivencia, proliferación, diferenciación y activación de fagocitos mononucleares y promoción de la angiogénesis en el sitio de la oclusión.

12. Un agente conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente es para uso con una sustancia que causa activación de los macrófagos o quimiotaxis de los macrófagos a la oclusión total crónica en el sitio de la oclusión.

13. Un agente para uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha preparación incluye un periodo de espera antes de dicho cruce comprendido entre 3 días y 6 semanas.