Imidazoquinolinas sustituidas con alcoxi.

Un compuesto de la fórmula (II): **Fórmula**

en donde:

R3 se selecciona del grupo que consiste en

-Z-Y-R4,

-Z-Y-X-Y-R4,

-Z-R5,

-Z-Het,

-Z-Het'-R4, y

-Z-Het'-Y-R4;

Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno, en donde alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;

n es 0 ó 1;

R1 se selecciona del grupo que consiste en

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4,

-X-Y-X-Y-R4, y

-X-R5;

R2 se selecciona del grupo que consiste en

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4, y

-X-R5;

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

Y se selecciona del grupo que consiste en

-S(O)0-2-, S(O)2-N(R8)-,

-C(R6)-,

-C(R6)-O-,

-O-C(R6)-,

-O-C(O)-O-,

-N(R8)-Q-,

-C(R6)-N(R8)-,

-O-C(R6)-N(R8)-,

-C(R6)-N(OR9)-, **Fórmula**

Imidazoquinolinas sustituidas con alcoxi

Referencia cruzada a una solicitud relacionada 5

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de patente US-60/508634, presentada el 3 de octubre de 2003, que se incorpora por referencia en la presente memoria.

Antecedentes 10

En la década de los 50 del siglo pasado, se desarrolló el sistema de anillo 1H-imidazo[4, 5-c]quinolina, y se sintetizó la 1- (6-metoxi-8-quinolinil) -2-metil-1H-imidazo[4, 5-c]quinolina para su posible uso como agente antipalúdico. Posteriormente, se ha notificado la síntesis de varias 1H-imidazo[4, 5-c]quinolinas sustituidas. Por ejemplo, se sintetizó la 1-[2- (4-piperidil) etil]-1H-imidazo[4, 5-c]quinolina como posible agente anticonvulsivo y 15 cardiovascular. También se han notificado varias 2-oxoimidazo[4, 5-c]quinolinas.

Posteriormente, se ha descubierto que algunas 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-aminas y derivados 1-sustituidos y 2-sustituidos de las mismas pueden ser útiles como agentes antivíricos, broncodilatadores e inmunomoduladores. Posteriormente, se sintetizaron algunos compuestos sustituidos de 1H-imidazo [4, 5-c] piridin-4-amina, quinolin-4-20 amina, tetrahidroquinolin-4-amina, naftiridin-4-amina, y tetrahidronaftiridin-4-amina así como determinados análogos de compuestos de tiazolo y oxazolo, y se descubrió que eran útiles como modificadores de la respuesta inmune (IRM) , convirtiéndolos en útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos.

Existe un interés continuado y una necesidad de compuestos que tengan la capacidad de modular la respuesta 25 inmune, mediante inducción de la biosíntesis de citocinas u otros mecanismos.

Sumario

Se ha descubierto ahora una nueva clase de compuestos útiles para modular la biosíntesis de citocinas. En un 30 aspecto, la presente invención proporciona este tipo de compuestos, que tienen la Fórmula II:

en donde R, n, R1, R2 y R3 son como se definen a continuación; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 35

Los compuestos de la presente invención son útiles como modificadores de la respuesta inmune (IRM) debido a su capacidad para inducir o inhibir la biosíntesis de citocinas (por ejemplo, inducir o inhibir la biosíntesis o la producción de una o más citocinas) y modular de otra forma la respuesta inmune cuando se administra a animales. Los compuestos se pueden someter a ensayo según los procedimientos de ensayo descritos en la Sección de Ejemplos. 40 Los compuestos se pueden someter a ensayo de inducción de la biosíntesis de citocinas incubando células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en un cultivo con el compuesto o compuestos en un intervalo de concentraciones de 30 a 0, 014 µM y analizar la presencia de interferón (α) o factor de necrosis tumoral (α) en el sobrenadante del cultivo. Los compuestos se pueden someter a ensayo de inhibición de la biosíntesis de citocinas incubando la línea celular de macrófago de ratón Raw 264.7 en un cultivo con el compuesto o compuestos a una 45 concentración única de, por ejemplo, 5 µM, y analizar la presencia de factor de necrosis tumoral (α) en el sobrenadante del cultivo. La capacidad de modular la biosíntesis de citocinas, por ejemplo, inducir la biosíntesis de una o más citocinas, convierte los compuestos en útiles para el tratamiento de dolencias tales como enfermedades víricas y enfermedades neoplásicas, que son responsables de este tipo de cambios en la respuesta inmune.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos modificadores de la respuesta inmune, y el uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para inducir o inhibir la biosíntesis de citocinas en un animal, tratar una enfermedad vírica en un animal, tratar una enfermedad vírica en un animal, y tratar una enfermedad neoplásica en un animal.

Tal como se usa en la presente memoria, “un”, “uno”, “el”, “al menos uno”, y “uno o más” se usan indistintamente.

Los términos “que comprende” y variaciones de los mismos no tienen un significado limitativo cuando estos términos aparecen en la descripción y en las reivindicaciones.

El resumen anterior de la presente invención no pretende describir cada realización descrita ni cada implementación de la presente invención. La descripción que se ofrece a continuación muestra de un modo más 5 concreto las realizaciones ilustrativas. En la presente memoria también se proporciona una orientación mediante listas de ejemplos, ejemplos que pueden utilizarse en diversas combinaciones. En cada caso, la lista enumerada sirve únicamente de grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva.

Descripción detallada de las realizaciones ilustrativas de la invención 10

La presente invención proporciona este tipo de compuestos de las siguientes Fórmulas II-VIII:

en donde R, R1, R2, R3-1, R3-2, R3-3, R3-4, R3-5, R3-6, y n como se definen a continuación; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de Fórmula VIII y sus sales son también útiles como compuestos intermedios en la preparación 10 de los compuestos y sales de las Fórmulas II-VII.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) :

en donde:

R3 se selecciona del grupo que consiste en - Z-Y-R4,

- Z-Y-X-Y-R4,

- Z-R5, 25

- Z-Het,

- Z-Het'-R4, y

- Z-Het'-Y-R4;

Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno, en donde alquileno, alquenileno, y 5 alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;

n es 0 o 1; 10

R1 se selecciona del grupo que consiste en

-R4,

- X-R4,

- X-Y-R4,

- X-Y-X-Y-R4, y 20

- X-R5;

R2 se selecciona del grupo que consiste en

-R4,

- X-R4,

- X-Y-R4, y 30

- X-R5;

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados 35 con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

Y se selecciona del grupo que consiste en

-S (O) 0-2-, 40

-S (O) 2-N (R8) -,

-C (R6) -,

-C (R6) -O-,

- O-C (R6) -,

- O-C (O) -O-, 50

-N (R8) -Q-,

-C (R6) -N (R8) -,

- O-C (R6) -N (R8) -,

-C (R6) -N (OR9) -,

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, 5 heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; 10

R5 se selecciona del grupo que consiste en

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;

R7 es alquileno C2-7;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo; 20

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R10 es alquileno C3-8;

A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -C (O) -, -S (O) O-2-, y —N (R4) -;

Het es heterociclilo que no es aromático y que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, 30 heterociclilo, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y oxo;

Het' es heterociclileno que no es aromático y que puede estar no sustituido o sustituido por uno... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (II) :

en donde:

R3 se selecciona del grupo que consiste en -Z-Y-R4,

-Z-Y-X-Y-R4,

-Z-R5, 15

-Z-Het,

-Z-Het’-R4, y

-Z-Het’-Y-R4;

Z se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno, en donde alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;

n es 0 ó 1;

R1 se selecciona del grupo que consiste en 30

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4,

-X-Y-X-Y-R4, y

-X-R5; 40

R2 se selecciona del grupo que consiste en

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4, y

-X-R5; 50

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-; 55

Y se selecciona del grupo que consiste en

-S (O) 0-2-,

S (O) 2-N (R8) -,

-C (R6) -,

-C (R6) -O-,

-O-C (R6) -, 10

-O-C (O) -O-,

-N (R8) -Q-,

-C (R6) -N (R8) -,

-O-C (R6) -N (R8) -,

-C (R6) -N (OR9) -, 20

;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y 25 heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, 30 (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;

R7 es alquileno C2-7;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo;

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R10 es alquileno C3-8; 5

A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -C (O) -, -S (O) 0-2-, y -N (R4) -;

Het es heterociclilo que no es aromático y que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, 10 nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, hidroxialquilenoxialquilenilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y oxo;

Het' es heterociclileno que no es aromático y que puede estar no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, haloalquilo, 15 haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, ciano, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y oxo;

Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C (R6) -, -C (R6) -C (R6) -, -S (O) 2-, -C (R6) -N (R8) -W-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -O-, y -C (R6) -N (OR9) -; 20

V se selecciona del grupo que consiste en -C (R6) -, -O-C (R6) -, -N (R8) -C (R6) -, y -S (O) 2-;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C (O) -, y -S (O) 2-; y

a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7;

con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando:

R3 es -Z-Het, -Z-Het'-R4, o -Z-Het'-Y-R4; o 30

R3 es -Z-Y-R4 o -Z-Y-X-Y-R4, e Y se selecciona de -S (O) 0-2-,

-S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -, -C (R6) -O-, -C (R6) -N (R8) -,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde R3 es -Z-Y-R4 o -Z-Y-X-Y-R4. 40

3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde

Y se selecciona del grupo que consiste en

-S (O) 0-2-

-C (O) -,

-C (O) -O-, 50

-O-C (O) -,

-N (R8) -Q-,

-C (R6) -N (R8) -,

;

en donde Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C (O) -, -C (O) -O-, -S (O) 2-, -C (R6) -N (R8) -W-, y -S (O) 2-N (R8) -; W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C (O) -, y -S (O) 2-; R6 se selecciona del grupo que consiste en =O o =S; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alcoxialquilenilo; y R10 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C4-6;

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, arileno, heterociclileno, heteroarileno, y alquileno terminado con heteroarileno; y

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,

alquilo,

alquenilo, 20

arilo,

arilalquilenilo,

alquilheteroarilenilo,

heteroarilalquilenilo,

ariloxialquilenilo, 30

heteroarilo, y

heterociclilo,

en donde alquilo no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi, y heterociclilo, y en donde arilalquenilo y heteroarilalquenilo no están sustituidos o están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halógeno, y alcoxi.

4. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde R3 es -Z-R5.

5. El compuesto o sal de la reivindicación 4 en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en

;

en donde R7 es alquileno C3-5; R10 es alquileno C4-6; y a y b son cada uno independientemente de 1 a 3.

6. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde R3 es -Z-Het, -Z-Het’-R4, o -Z-Het’-Y-R4.

7. El compuesto o sal de la reivindicación 6 en donde Z es un enlace.

8. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde R3 es -Z-N (R8) -C (R6) -R4. 10

9. El compuesto o sal de la reivindicación 8 en donde R8 es hidrógeno, R6 es =O, y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, y heteroarilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, arilo, halógeno, alcoxi, ciano, arilalquilenoxi, 15 nitro, dialquilamino, ariloxi, heterociclilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, y en el caso de alquilo, oxo.

10. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde R3 es -Z-N (R8) -S (O) 2-R4.

11. El compuesto o sal de la reivindicación 10 en donde R8 es hidrógeno, y R4 se selecciona del grupo que consiste 20 en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, y heteroarilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, arilo, halógeno, alcoxi, ciano, arilalquilenoxi, nitro, dialquilamino, ariloxi, heterociclilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, y en el caso de alquilo, oxo.

12. El compuesto o sal de la reivindicación 11 en donde Z es etileno o propileno, R8 es hidrógeno, y R4 es alquilo C1-3.

13. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde R3 es

14. El compuesto o sal de la reivindicación 13 en donde R7 es alquileno C3-5.

15. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde R3 es 35

y Z puede ser un enlace.

16. El compuesto o sal de la reivindicación 15 en donde Z es un enlace.

17. El compuesto o sal de la reivindicación 15 o la reivindicación 16 en donde R6 es =O, o =S, R8 es hidrógeno o alquilo C1-4, R10 es alquileno C4-6, W es un enlace, -C (O) -, o -S (O) 2-, y R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, y heteroarilo, en donde los grupos alquilo, alquenilo, 45 arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, y heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, arilo, halógeno, alcoxi, ciano, arilalquilenoxi, nitro, dialquilamino, ariloxi, heterociclilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, y en el caso de alquilo, oxo.

18. Un compuesto de la fórmula (VI) :

en donde:

R3-4 se selecciona del grupo que consiste en 5

-Za-C (R6) -R4,

-Za-C (R6) -O-R4,

-Za-C (R6) -N (R8) -R4, y

Za se selecciona del grupo que consiste en un enlace, alquileno, alquenileno, y alquinileno, en donde 15 alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-:

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y trifluorometilo;

n es 0 ó 1; 20

R1 se selecciona del grupo que consiste en

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4,

-X-Y-X-Y-R4, y 30

-X-R5;

R2 se selecciona del grupo que consiste en

-R4,

-X-R4,

-X-Y-R4, y 40

-X-R5;

X se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno, heteroarileno, y heterociclileno en donde los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno pueden estar opcionalmente 45 interrumpidos o terminados con arileno, heteroarileno, o heterociclileno, y opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos -O-;

Y se selecciona del grupo que consiste en

-S (O) 0-2-,

-S (O) 2-N (R8) -,

-C (R6) -,

-C (R6) -O-, 5

-O-C (R6) -,

-O-C (O) -O-,

-N (R8) -Q-,

-C (R6) -N (R8) -,

-O-C (R6) -N (R8) -, 15

-C (R6) -N (OR9) -,

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo en donde los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, alquilarilenilo, 25 heteroarilo, heteroarilalquilenilo, heteroariloxialquilenilo, alquilheteroarilenilo, y heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalquilo, haloalcoxi, halógeno, nitro, hidroxi, mercapto, ciano, arilo, ariloxi, arilalquilenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilenoxi, heterociclilo, amino, alquilamino, dialquilamino, (dialquilamino) alquilenoxi, y en el caso de alquilo, alquenilo, alquinilo, y heterociclilo, oxo; 30

R5 se selecciona del grupo que consiste en

R6 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;

R7 es alquileno C2-7;

R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxialquilenilo, y arilalquilenilo; 40

R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R10 es alquileno C3-8;

A se selecciona del grupo que consiste en -O-, -C (O) -, -S (O) 0-2-, y -N (R4) -; 5

A' se selecciona del grupo que consiste en -O-, -C (O) -, -S (O) 0-2-, -N (R4) -, y -CH2-;

Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C (R6) -, -C (R6) -C (R6) -, -S (O) 2-, -C (R6) -N (R8) -W-, -S (O) 2-N (R8) -, -C (R6) -O-, y -C (R6) -N (OR9) -; 10

V se selecciona del grupo que consiste en -C (R6) -, -O-C (R6) -, -N (R8) -C (R6) -, y -S (O) 2-;

W se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -C (O) -, y -S (O) 2-; y a y b son independientemente números enteros de 1 a 6 con la condición de que a + b es ≤ 7; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 15

19. El compuesto o sal de la reivindicación 18 en donde R3-4 es -Za-C (R6) -R4.

20. El compuesto o sal de la reivindicación 18 o la reivindicación 20 en donde R6 es =O o =S, y R4 es alquilo, arilo o heterociclilo. 20

21. El compuesto o sal de la reivindicación 18 en donde R3-4 es

22. El compuesto o sal de la reivindicación 18 o la reivindicación 21 en donde R6 es =O o =S, a y b son cada uno independientemente 1 a 3, y A' se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -S (O) 2-, y

-O-.

23. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 18, 21 y 22 en donde Za es metileno, R6 es =O, a es 1 ó 2, b es 2, y A' es -CH2-.

24. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 18, 21 y 22 en donde Za es metileno, R6 es =O, a y b son cada uno 2 y A' es -O-. 35

25. El compuesto o sal de la reivindicación 18 en donde Za es un enlace o alquileno.

26. El compuesto o sal de la reivindicación 1 en donde:

R3 se selecciona del grupo que consiste en -Z-N (R8) H y

con la condición de que Z también puede ser un enlace cuando R3 es 45

.

27. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en donde n es 0.

28. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 6 ó 7 en donde Het o Het' se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, 1, 3-dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, aziridinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidroisoquinolin- (1H) -ilo, octahidroisoquinolin- (1H) -ilo, dihidroquinolin- (2H) -ilo, octahidroquinolin- (2H) -ilo, dihidro-1H-imidazolilo, y piperazinilo.

29. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilalquilenilo, ariloxialquilenilo, hidroxialquilo, dihidroxialquilo, alquilsulfonilalquilenilo, -X-Y-R4, -X-R5, y heterociclilalquilenilo, en donde el heterociclilo del grupo heterociclilalquilenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo; en donde X es alquileno; Y es -N (R8) -C (O) -, -N (R8) -S (O) 2-, -N (R8) -C (O) -N (R8) -, o 5

;

R4 es alquilo, arilo o heteroarilo; y R5 es

30. El compuesto o sal de la reivindicación 29 en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 2-hidroxi-2-metilpropilo, 2-metilpropilo, propilo, etilo, metilo, 2, 3- dihidroxipropilo, 2-fenoxietilo, 4-[ (metilsulfonil) amino]butilo, 2-metil-2- [ (metilsulfonil) amino]propilo; 2- (acetilamino) -2-metilpropilo, 2-15 {[ (isopropilamino) carbonil]amino}-2-metilpropilo.

4-{