Métodos para el tratamiento de la deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1).
Factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) para su uso en un método para tratar a un sujeto humano que tiene una deficiencia primaria de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGFD),
en el que el sujeto se caracteriza por lo siguiente:
en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura de al menos 2 desviaciones estándar (DE) inferior a la altura media normal para un sujeto de la misma edad y sexo, y
en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía un nivel en sangre de IGF-1 al menos 1 DE inferior a los niveles medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo,
en el que el sujeto se caracteriza además por tener un nivel en sangre de hormona de crecimiento (GH), siendo dicho nivel en sangre de GH al menos normal para un sujeto de la misma edad y sexo,
en el que el sujeto no tiene un nivel en sangre de proteína de unión a GH de alta afinidad que es al menos 2 DE inferior a los niveles medios normales,
en el que el sujeto no tiene síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad parcial a la hormona de crecimiento, y
en el que el síndrome de Laron se refiere a un paciente que presenta carencia completa de función del receptor de la hormona de crecimiento o síndrome de insensibilidad completa a la hormona de crecimiento.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10009976.
Solicitante: Ipsen Biopharmaceuticals, Inc.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 106 Allen Road, 3rd Floor Basking Ridge, NJ 07920 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CLARK, ROSS, G..
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N37/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 37/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos orgánicos que tienen un átomo de carbono que posee tres enlaces a heteroátomos, con a lo más dos enlaces a un halógeno, p. ej. ácidos carboxílicos (conteniendo ácidos ciclopropanocarboxílicos o sus derivados, p. ej. nítrilos de ácidos ciclopropanocarboxílicos, A01N 53/00). › que contienen el grupo —CO—N , p. ej. amidas o imidas de ácido carboxílico; Sus tioanálogos.
- A61K38/30 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento análogos a la insulina (somatomedinas), p. ej. IGF-1, IGF-2.
- A61P5/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino.
PDF original: ES-2541673_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Métodos para el tratamiento de la deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)
Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones para su uso para aumentar las tasas de crecimiento, aliviar los síntomas o mejorar el metabolismo de pacientes humanos que tienen deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a 5 la insulina.
Antecedentes de la invención
La Academia Americana de Pediatría ("American Academy of Pediatrics") y la Academia Americana de Endocrinología Clínica ("American Academy of Clinical Endocrinology") definen una talla baja basada en la altura como más de dos desviaciones estándar inferior a la altura promedio de la población. Un niño con talla baja es más 10 bajo que el 97, 5% de los niños de edad y sexo similares y normalmente alcanzan alturas adultas finales de no más de aproximadamente 54" para los chicos y 411" para las chicas. Se estima que 380.000 niños en los Estados Unidos con talla baja se derivan a endocrinólogos pediátricos para su evaluación.
Los niños con talla baja que se derivan para su evaluación y posible tratamiento siguen representando un dilema para los especialistas a pesar de décadas de investigación dedicada. Para pacientes sin causa demostrable para su 15 defecto en el crecimiento, las pruebas diagnósticas que habitualmente siguen buscan en primer lugar diferenciar entre la variación normal, en la que el niño debe alcanzar una altura adulta que concuerda con la de su familia, y estados patológicos. En casos de talla baja marcada, en los que la altura adulta pronosticada es también baja, a menudo se hace necesario someter a prueba el estado del eje hormona de crecimiento (GH) -factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) . 20
Los pacientes con anomalías en el eje GH-IGF tienen varias posibles etiologías. Pueden presentar deficiencia de GH (GHD) , a veces atribuibles a lesiones del sistema nervioso central (SNC) adquiridas o congénitas que afectan al hipotálamo o la hipófisis, lo que va acompañado casi invariablemente de niveles de IGF-1 bajos en niños. Alternativamente, pueden presentar "deficiencia de IGF primaria" asociada con niveles de IGF-1 bajos en medio de una secreción de GH aparentemente normal. Debido a que el IGF-1 es un mediador esencial de los efectos sobre la 25 estatura de la GH, la deficiencia de IGF primaria puede tener desenlaces clínicos similares a la deficiencia de GH. Tales casos de deficiencia de IGF primaria, en pacientes por lo demás bien nutridos y sanos, es probable que estén provocados por un defecto en algún lugar en el eje GH-IGF posterior a la secreción de GH. Este tipo de insensibilidad a la GH está todavía sin explicar en la mayoría de casos, aunque se ha asociado con mutaciones que afectan el dominio extracelular del receptor de GH en el 1-5% de los niños y adultos con talla baja idiopática (ISS) , 30 con mutaciones en Stat5b, con mutaciones en la subunidad lábil a ácido (ALS) , o con mutaciones o polimorfismos en el propio gen de IGF-1.
La deficiencia de GH está bien reconocida como una enfermedad que requiere de terapia sustitutiva con GH para tratar la talla baja y en adultos para lograr la composición corporal, densidad ósea, función cardiaca y para el bienestar. Por el contrario, niveles de IGF bajos, en presencia de secreción de GH normal, se han asociado 35 previamente de manera habitual sólo con una enfermedad rara, reconocida como síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad a la hormona de crecimiento (GHIS) .
La mayoría de pacientes con el síndrome de Laron o GHIS carecen de actividad de unión al receptor de la hormona de crecimiento y tienen una actividad de la proteína de unión a GH (GHBP) muy baja o ausente en sangre. Tales pacientes presentan una puntuación de desviación estándar de altura media (PDE) de aproximadamente -5 a -6, son 40 resistentes al tratamiento con GH, y tienen concentraciones séricas aumentadas de GH y concentraciones séricas bajas de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) . De niños, muestran crecimiento en estatura como respuesta al tratamiento con IGF-1.
La enfermedad de talla baja debida a defectos del receptor de GH parciales se consideraba tradicionalmente como una enfermedad principalmente caracterizada por un nivel de GHBP bajo en vez de un nivel de IGF-1 bajo, estando 45 sólo los niveles de IGF-1 en el extremo inferior del intervalo normal. Específicamente, se define que el paciente tiene una altura de al menos aproximadamente 2 desviaciones estándar o más inferior a la media normal para la edad y sexo correspondientes (al menos-2, 0 DE inferior a la media) , un nivel sérico de proteína de unión a hormona de crecimiento de alta afinidad que es al menos 2 desviaciones estándar inferior a los niveles medios normales, un nivel sérico de IGF-1 que es inferior a los niveles medios normales y un nivel sérico de hormona de crecimiento que es al 50 menos normal.
La importancia de esta clasificación de los diversos factores que afectan a la talla baja se muestra en los números relativos de pacientes que son: 1) deficientes en IGF-1 y deficientes en GH y 2) deficientes en IGF-1 y suficientes en GH. La bibliografía actual pronostica que muchos más niños y adultos serán deficientes en IGF-1 debido a la deficiencia de GH que los que serán deficientes en IGF-1 y suficientes en GH. 55
A diferencia de la deficiencia de GH (GHD) , la deficiencia de IGF-1 (IGFD) no se ha reconocido ni apreciado como una enfermedad con orígenes endocrinos y que necesita terapia sustitutiva. Por tanto, sigue habiendo una necesidad en la técnica de métodos de tratamiento de niños y adultos deficientes en IGF-1 que no tengan síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad parcial a la hormona de crecimiento.
La presente invención aborda estas necesidades.
Bibliografía 5
La bibliografía de interés incluye: la patente estadounidense n.º 5.824.642; Salmon WD Jr. et al., 1957, J Lab Olin Med, 49: 825-36; Liu, J-L y LeRoith, D, 1999, Endocrinology 140: 5178-84; Lupu, F et al., 2001, Dev Biol 229: 141-62; Zhou, Y et al., 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94: 13215-20; y Juul, 2003, GH and IGF Research 13: 113-170. Van Wyk JJ. The Somatomedins: biological actions and physiological control mechanisms in Hormonal Proteins and Peptides, ed CH Li, 12: 81-175, Orlando, FL: Academic Press; Clemmons DR et al., 1984, Clin Endocrinol Metab 13: 10 113-43; Clemmons DR et al., 1979, N Engl J Med 301: 1138-42; Clemmons DR et al., 1986, Olin Endocrinol Metal 15: 629-51) ; Liu, J-L y LeRoith, D, 1999, Endocrinology 140: 5178-84; Lupu, F et al., 2001, Dev Biol 229: 141-62; Zhou, Y et al. , 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94: 13215-20) .
Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones para su uso para aumentar las tasas de crecimiento, aliviar los 15 síntomas o mejorar el metabolismo de pacientes humanos que tienen deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGFD) . La invención se refiere al factor 1 de crecimiento similar a la insulina para su uso para tratar a un paciente que tiene una altura que, en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, es al menos aproximadamente 2 desviaciones estándar inferior a una media normal para la edad y sexo correspondientes, un nivel en sangre de IGF-1 que, y en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial 20 con IGF-1, es inferior a los niveles medios normales, habitualmente al menos aproximadamente 1 desviación estándar inferior a los niveles medios normales para la edad y sexo correspondientes.
La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de una población de pacientes que pueden beneficiarse de la complementación con IGF-1. Se identifican tales pacientes al tener niveles en sangre de IGF-1 bajos, es decir, niveles en sangre de IGF-1 inferiores a los niveles medios normales, descritos en el presente 25 documento como deficientes en IGF-1 ("IGFD") . La presente invención establece que la talla baja está relacionada más comúnmente con un nivel de IGF-1 bajo que está asociada a una secreción de GH baja. Además, la talla baja se correlaciona mejor con un nivel de IGF-1 bajo que con un nivel de GHBP bajo. Puesto que los médicos usan puntuaciones de desviación estándar (PDE) para caracterizar la altura, una puntuación de desviación estándar de IGF-1 (PDE de IGF-1) indica a cuántas desviaciones estándar está un nivel de IGF-1 de una persona del nivel 30 promedio de la población de una edad y sexo similares. Además, se ha descubierto que un número significativo de niños con talla baja grave o extrema (-3 PDE para la altura) tienen una secreción de GH al menos normal aunque son muy deficientes en IGF porque presentan niveles de IGF-1... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) para su uso en un método para tratar a un sujeto humano que tiene una deficiencia primaria de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGFD) , en el que el sujeto se caracteriza por lo siguiente:
en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía una altura de al menos 5 2 desviaciones estándar (DE) inferior a la altura media normal para un sujeto de la misma edad y sexo, y en el momento del tratamiento o antes del tratamiento inicial con IGF-1, tiene o tenía un nivel en sangre de IGF-1 al menos 1 DE inferior a los niveles medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo,
en el que el sujeto se caracteriza además por tener un nivel en sangre de hormona de crecimiento (GH) , siendo dicho nivel en sangre de GH al menos normal para un sujeto de la misma edad y sexo, 10
en el que el sujeto no tiene un nivel en sangre de proteína de unión a GH de alta afinidad que es al menos 2 DE inferior a los niveles medios normales,
en el que el sujeto no tiene síndrome de Laron o síndrome de insensibilidad parcial a la hormona de crecimiento, y en el que el síndrome de Laron se refiere a un paciente que presenta carencia completa de función del 15 receptor de la hormona de crecimiento o síndrome de insensibilidad completa a la hormona de crecimiento.
2. IGF-1 para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto es un sujeto adulto o pediátrico.
3. IGF-1 para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el IGF-1 es para lograr niveles de IGF-1 al menos normales para la edad y el sexo en el sujeto con IGFD primaria.
4. IGF-1 para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el IGF-1 alivia al menos un síntoma de 20 una IGFD primaria.
5. IGF-1 para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el sujeto tiene un nivel en sangre de IGF-1 que es al menos 2, 0 DE inferior a los niveles medios normales para un sujeto de la misma edad y sexo.
6. IGF-1 para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que se administra IGF-1 en una dosis de 20 25 a 240 g/kg/día.
7. IGF-1 para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que se administra dicho IGF-1 por vía subcutánea.
8. IGF-1 para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el IGF-1 es una variante de IGF-1.
9. IGF-1 para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el IGF-1 es IGF-1 humano 30 recombinante.
10. IGF-1 para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el IGF-1 es un IGF-1 variante que carece de hasta cinco aminoácidos del extremo N-terminal, en comparación con el IGF-1 nativo.
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