Método para la preparación de éster (R)-1-aril-2-tetrazolil-etílico de ácido carbámico.

Un método para preparar éster 1-aril-2-tetrazolil etílico de ácido carbámico,

representado por la Fórmula Química 1, que comprende:

someter una arilcetona, representada por la Fórmula Química 2, a reducción asimétrica (R)-selectiva para formar un compuesto de alcohol de configuración (R), representado por la Fórmula Química 5; y

carbamar dicho alcohol:**Fórmula**

en donde,

R1 y R2 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, y un alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; y

uno de A1 y A2 es CH con el otro siendo N; y

la reducción (R)-selectiva se consigue por

la reducción asimétrica biológica que se lleva a cabo en un tampón que contiene la arilcetona de la Fórmula Química 2, una cepa microbiana capaz de producir oxidorreductasa que se selecciona del grupo que consiste de Candida parapsilosis, Pichia jadinii y Rhodotorula mucilaginosa; y un cosustrato; o

la reducción asimétrica química que se consigue con reductor de borano quiral de (-)-Bclorodiisopinocanfeilborano o la hidrogenación por transferencia catalítica asimétrica que se lleva a cabo

reaccionando la arilcetona de Fórmula Química 2 con trietilamina de ácido fórmico o base de isopropanolinorgánica en presencia de cloro {[(1S,2S)-(+)-amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio (II).

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un método para la preparación de éster (R)-1 -aril-2-tetrazolil-etílico de ácido carbámico. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para preparar éster (R)-1-aril-2- tetrazolil-etílico de ácido carbámico, que comprende la reducción asimétrica de una arilcetona.

Antecedentes de la Técnica

Como se divulga en la Publicación de Solicitud de Patente W.S. N° 26/258718 A1, los ásteres (R)-1-aril- 2-tetrazoMI-etíMco de ácido carbámico (referidos en lo sucesivo como "los compuestos de carbamato") con actividad anticonvulsiva son útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo especialmente, ansiedad, depresión, convulsiones, epilepsia, migrañas, trastorno bipolar, abuso de drogas, tabaquismo, TDAH, obesidad, trastornos del sueño, dolor neuropático, golpes, deterioro cognitivo, neurodegeneración, ictus y espasmos musculares.

Dependiendo de la posición de la N en el resto de tetrazol del mismo, los compuestos de carbamato se dividen en dos isómeros posicionales: tetrazol-1-il (referido en lo sucesivo como "1N tetrazol") y tetrazol-2-il (referido en lo sucesivo como "2N tetrazol"). La introducción del tetrazol en la preparación de compuestos de carbamato resulta en una mezcla 1:1 de los dos isómeros posicionales que se requieren para estar aislados individualmente para el uso farmacéutico.

Teniendo quiralidad, los compuestos de carbamato deben estar en una pureza óptica alta así como con pureza química ya que se utilizan como medicamentos.

A este respecto, la Publicación de Solicitud de Patente U.S. N° 26/258718 A1 usa el enantíómero puro (R)-aril-oxirano como un material de partida que se convierte en un intermediario de alcohol a través de una reacción de apertura de anillos por el tetrazol en presencia de una base adecuada en un solvente, seguido por la introducción de un grupo carbamoil en el intermediario de alcohol. Para el aislamiento y purificación de los isómeros posicionales 1N y 2N así producidos, se establece cromatografía en columna después de la formación de un intermediario de alcohol o carbamato.

Divulgación de la Invención

Problema Técnico

Para su uso en la preparación, el (R)-2-aril-oxirano se puede sintetizar de un material ópticamente activo, como derivados de ácido (R)-mandélico sustituidos, por varias vías o obtener por la reacción de formación de reducción de anillos asimétrica de a-halo arilcetona o por la separación de la mezcla de 2-aril-oxirano racémica en sus dos enantiómeros individuales. Como tal, el (R)-2-aril-oxirano es un compuesto caro.

Además, la reacción de apertura de anillos de (R)-2-aril-oxirano con tetrazol se realiza a temperaturas relativamente altas debido a la nucleofilicidad baja del tetrazol. Sin embargo, la reacción de apertura de anillos incluye riesgo igualmente alto de una reacción descontrolada ya que los tetrazoles empiezan a degradarse espontáneamente a 11-12° C.

En términos de una selección de reacción, como hay dos sitios de reacción en cada (R)-2-aril-oxirano y tetrazol, la reacción de apertura de anillos entre ellos proporciona la sustitución del 1N- o 2N-tetrazol en la posición de bencilo o terminal, resultando en una mezcla de un total de 4 isómeros posicionales. Por lo tanto, los isómeros posicionales individuales son bajos en rendimiento de producción y difíciles de aislar y purificar.

Solución al Problema

Por consiguiente, la presente invención se ha hecho teniendo en cuenta los problemas anteriores que tienen lugar en la técnica anterior, y un objeto de la presente invención es proporcionar un método nuevo para preparar éster (R)-1 -aril-2-tetrazolil etílico nuevo.

Para conseguir el objeto anterior, la presente invención proporciona un método para preparar éster (R)-1- aril-2-tetrazolil-etílico de ácido carbámico, representado por la Fórmula Química 1, que comprende: someter una arilcetona, representada por la Fórmula Química 2, a reducción asimétrica (R)-selectiva para formar un compuesto de alcohol de configuración(R), representado por la Fórmula Química 5; y carbamar dicho alcohol:

Fórmula Química 1

A

\

N

N:

I

N.

.N

A2

en donde,

R1 y R2 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; y uno de Ai y A2 es CH con el otro siendo N; y la reducción (R)-selectiva se consigue por

la reducción asimétrica biológica que se lleva a cabo en un tampón que contiene la arilcetona de la Fórmula Química 2, una cepa microbiana capaz de producir oxidorreductasa que se selecciona del grupo que consiste de Candida parapsilosis, Pichia jadinii y Rhodotorula mucilaginosa] y un cosustrato; o

la reducción asimétrica química que se consigue con reductor de borano quiral de (-)-S-clorodiisopinocanfeilborano o la hidrogenación por transferencia catalítica asimétrica que se lleva a cabo reaccionando la arilcetona de Fórmula Química 2 con trietilamina de ácido fórmico o base de isopropanol-inorgánica en presencia de cloro {[(1S,2S)-(+)- amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio (II).

Efectos Ventajosos de la Invención

Se da una ventaja económica a la síntesis de la arilcetona de Fórmula Química 2 de los compuestos representados por las Fórmulas Químicas 8 y 9 ya que están disponibles comercialmente, son compuestos baratos. Además la reacción de sustitución se puede llevar a cabo en condiciones relativamente suaves, en comparación con la reacción de apertura de anillos entre (R)-2-aril-oxirano y tetrazol. El método de acuerdo con la presente invención es por lo tanto cierto respecto a la seguridad del proceso aunque se emplea tetrazol potencialmente explosivo, y asegura un rendimiento de producción alto y purificación fácil, con la no producción de isómeros posicionales innecesarios en las posiciones bencilo.

Mejor modo de Llevar a cabo la Invención

De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un método que comprende la reducción asimétrica (R)-selectiva de una arilcetona representada por la siguiente Fórmula Química 2 y la carbamación de un compuesto de alcohol representado por la siguiente Fórmula Química 5 para la preparación del éster (R)-1 -aril-2-tetrazolil-etílico de ácido carbámico, representado por la siguiente Fórmula Química 1.

Fórmula Química 1

A2

Fórmula Química 2

Fórmula Química 5

en donde,

R1 y R2 son seleccionados independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; y uno de Ai y A2 es CH con el otro siendo N; y la reducción (R)-selectlva se consigue por

la reducción asimétrica biológica que se lleva a cabo en un tampón que contiene la arilcetona de la Fórmula Química 2, una cepa microbiana capaz de producir oxidorreductasa que se selecciona del grupo que consiste de Candida parapsilosis, Píchía jadiniiy Rhodotorula mucíiagínosa\ y un cosustrato; o

la reducción asimétrica química que se consigue con reductor de borano quiral de (-)-S-clorodiisopinocanfeilborano o la hidrogenación por transferencia catalítica asimétrica que se lleva a cabo reaccionando la arilcetona de Fórmula Química 2 con trietilamina de ácido fórmico o base inorgánica de isopropanol en presencia de cloro {[(1S,2S)-(+)- amino-1,2-difenilet¡l](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio (II).

Modo para la Invención

La arilcetona de Fórmula Química 2, útil como material de partida en el método de preparación de la presente invención, puede sintetizarse por, por ejemplo, una reacción de sustitución entre la arilcetona de Fórmula Química 8 y el tetrazol de Fórmula Química 9:

Fórmula Química 8

Fórmula Química 9

\\ // N N

en donde,

Ri y R2 son como se ha definido anteriormente; y X es un grupo saliente como un haluro o sulfonato.

Se da una ventaja económica a la síntesis de la arilcetona de Fórmula Química 2 de los compuestos representados por las Fórmulas Químicas 8 y 9 ya que están disponibles comercialmente, son compuestos baratos. Además la reacción de sustitución... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar éster 1-aril-2-tetrazolil etílico de ácido carbámico, representado por la Fórmula Química 1, que comprende:

someter una arllcetona, representada por la Fórmula Química 2, a reducción asimétrica (R)-selectiva para formar un compuesto de alcohol de configuración (R), representado por la Fórmula Química 5; y carbamar dicho alcohol:

Fórmula Química 1

A

N

Fórmula Química 2

A

\

N

Fórmula Química 5

en donde,

Ri y R2 son seleccionados Independientemente de un grupo que consiste de hidrógeno, halógeno,

perfluoroalquilo, un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un tioalcoxl de 1 a 8 átomos de carbono, y un alcoxl

de 1 a 8 átomos de carbono; y

uno de Ai y A2 es CFI con el otro siendo N; y

la reducción (R)-selectlva se consigue por

la reducción asimétrica biológica que se lleva a cabo en un tampón que contiene la arilcetona de la Fórmula Química 2, una cepa microbiana capaz de producir oxidorreductasa que se selecciona del grupo que consiste de Candida parapsilosis, Píchía jadinii y Rhodotorula mucilaginosa', y un cosustrato; o

la reducción asimétrica química que se consigue con reductor de borano quiral de (-)-B- clorodiisopinocanfellborano o la hldrogenación por transferencia catalítica asimétrica que se lleva a cabo reaccionando la arilcetona de Fórmula Química 2 con trietilamlna de ácido fórmico o base de isopropanol- inorgánica en presencia de cloro {[(1S,2S)-(+)-amino-1,2-difeniletll](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio

(ID-

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de carbamaclón se lleva a cabo reaccionando el compuesto de alcohol de configuración (R) de Fórmula Química 5 con clanato Inorgánico y un ácido orgánico.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de carbamaclón se lleva a cabo hidrolizando un producto resultante de la reacción entre el compuesto de alcohol de configuración (R) de Fórmula Química 5 y un

compuesto de ¡socianato seleccionado del grupo que consiste de isocianato clorosulfónlco, ¡soclanato de tricloroacetllo e ¡socianato de trimetilsililo.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso de carbamación se lleva a cabo Introduciendo amoniaco en un producto resultante de la reacción entre el compuesto de alcoholo de configuración (R) de Fórmula Química 5 y un compuesto de carbonllo que comprende1,1'-carbonildiimidazol, haluro de carbamoll, carbonato de disuccinllo, fosgeno, trifosgeno, o cloroformlato.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un paso de cristalización después de al menos uno del paso de reducción asimétrica (R)-selectiva y el paso de carbamación.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el paso de cristalización comprende:

añadir a un producto de la reacción un agente solubilizante seleccionado del grupo consistente de acetona, acetonltrllo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano y alcoholes inferiores de 1 a 4 átomos de carbono, y una mezcla de los mismos; y

añadir un agente precipitante al mismo seleccionado del grupo consistente de agua, un alcohol inferior de 1 a 4 átomos de carbono, dletlléter, pentano, hexano, ciclohexano, heptano y una mezcla de los mismos.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que incluye adicionalmente el paso de preparar la arilcetona de Fórmula Química 2 que se prepara por reacción de sustitución entre una arilcetona de la siguiente Fórmula Química 8 con un tetrazol de la siguiente Fórmula Química 9:

Fórmula Química 8

H

Nk

N // N N

en donde,

Ri y R2 son como se ha definido en la reivindicación 1; y X es un grupo saliente seleccionado de un haluro y un sulfonato.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende además un paso de cristalización que comprende:

añadir un agente solubilizante seleccionado del grupo consistente de acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, 1,4-dioxano, un alcohol Inferior de 1 a 4 átomos de carbono y una mezcla de los mismos a un producto obtenido por la reacción se sustitución; y

añadir un agente precipitante seleccionado del grupo consistente de agua, un alcohol inferior de 1 a 4 átomos de carbono, dietiléter, pentano, hexano, ciclohexano, heptanosy una combinación de los mismos.

9. Un método para preparar un compuesto de alcohol, representado por la siguiente Fórmula Química 5, a través de una reducción asimétrica (R)-selectiva de una arilcetona, representada por la siguiente Fórmula Química 2, en donde la reducción asimétrica (R)-selectiva se logra por reducción asimétrica biológica o reducción asimétrica química:

en donde,

R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, perfluoroalquilo, un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, un tioalcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, y un alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono; y uno de A1 y A2 es CH con el otro siendo N;

la reducción asimétrica biológica se lleva a cabo en un tampón que contiene la arilcetona de la Fórmula Química 2, una cepa microbiana capaz de producir oxidorreductasa que se selecciona del grupo que consiste de Candida parapsilosis, Pichia jadinii y Rhodotorula mucilaginosa; y un cosustrato; y

la reducción asimétrica química se consigue con un reductor de borano quiral de (-)-B- clorodiisopinocanfeilborano o la hidrogenación por transferencia catalítica asimétrica que se lleva a cabo reaccionando la arilcetona de Fórmula Química 2 con trietilamina de ácido fórmico o base de isopropanol- inorgánica en presencia de cloro {[(1S,2S)-(+)-amino-1,2-difeniletil](4-toluenosulfonil)amido}(p-cimeno)rutenio

(II).