Usos de antagonistas MDL-1.
Un antagonista de MDL-1 que es un anticuerpo o el correspondiente fragmento de anticuerpo que fija específicamente MDL-1 SEQ ID NO:
2 o 4 o una proteína MDL-1 soluble SEQ ID NO:2 o 4, para usar en el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad caracterizada por pérdida ósea.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/068042.
Solicitante: MERCK SHARP & DOHME CORP.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 126 EAST LINCOLN AVENUE RAHWAY, NJ 07065-0907 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: PHILLIPS, JOSEPH H., BIGLER,MICHAEL,E, CUA,DANIEL,J, JOYCE-SHAIKH,BARBARA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P19/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
- C07K14/705 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
- C07K16/28 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
PDF original: ES-2540854_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Usos de antagonistas MDL-1 Campo de la invención
La invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos esqueléticos e inmunes por modulación de la actividad de MDL-1.
Antecedente de la invención
El tejido óseo se compone principalmente de tres tipos de células (osteoblastos, osteocitos y osteoclastos) y una matriz ósea intercelular mineralizada que comprende polímeros (principalmente fibras de colágeno) y otras sustancias orgánicas (sustancia fundamental, compuesta principalmente por proteoglucanos tales como condroitinsulfato y ácido hialurónico) sintetizadas por las células óseas (principalmente osteoblastos). Las células óseas producen las moléculas orgánicas de la matriz ósea y también modulan su mineralización. Los osteoblastos están ubicados en las superficies del tejido óseo y sintetizan los componentes orgánicos de la matriz ósea. Los osteocitos son osteoblastos maduros e intervienen en el mantenimiento de la matriz ósea. Los osteoclastos intervienen en la erosión y la resorción ósea.
El equilibrio entre la diferenciación de osteoblastos y osteoclastos es esencial para la homeostasis ósea. La desregulación de este equilibrio puede llevar a una activación excesiva de osteoclastos y a enfermedades óseas resortivas tales como osteoporosis y osteoartritis. El receptor activador del ligando NF-kB (RANKL) -que activa TRAF6, c-Fos y los factores de transcripción de NFATcl- es una importante citocina reguladora que provee señales primarias para el desarrollo y la función de los osteoclastos. Otras señales derivadas de las moléculas que contienen el motivo de activación de inmunoreceptor basada en tirosina (ITAM) también son esenciales para la osteoclastogénesis in vivo.
DAP 12 (protema activadora de DNAX) es una glucoprotelna transmembrana homodimérica tipo I con enlace disulfuro que contiene un motivo de activación de inmunoreceptor basado en tirosina (ITAM), ubicado en el dominio intracelular (Lanier, et al. (1998) Nature 391:73-77; WO 99/6557; Campbell y Colonna (1999) Int. J. Biochem. Cell Biol. 31:631-636; Lanier y Bakker (2) Immunol. Today 21:611-614). La importancia de DAP12 depende del dominio ITAM (Gingras et al. (21) Mol. Immun. 38:817-824). Dado que el dominio intracelular de los receptores de la superfamilia de Ig (Bouchon et al. (2) J. Immunol. 164: 4991-4995; Dietrich et al. (2) J. Immunol. 164:9- 12) y la superfamilia de lectina de tipo C (Bakker et al. (1999) PNAS U.S.A. 96:9792-9796) que se asocian en forma no covalente con DAP12 es demasiado corto para permitir la interacción con otras moléculas, el dominio citoplasmático DAP12 constituye la subunidad de señal de estos complejos de receptores. Después de unirse a la subunidad fijadora del ligando del receptor, el ITAM citoplasmático DAP12 es fosforilado por Src cinasas. El ITAM de DAP12 interactúa entonces con las tirocinacinasas citoplasmáticas Syk, que inician una cascada de eventos que conducen a la activación (Lanier et al., supra; Campbell y Colonna, supra; Lanier y Bakker, supra).
DAP 12 se expresa en monocitos, macrófagos, células natural killer (NK), granulocitos, células dendríticas y mastocitos, donde provee la función de señal para al menos ocho receptores diferenciados (Gingras et al. (21) Mol. Immun. 38:817-824; Lanier y Bakker, (2) Immunol. Today 21:611-614). El receptor mieloide de la superfamilia de lectinas de tipo C asociado con DAP 12 es la lectina-1 mieloide de asociación a DAP12 (MDL-1), una proteína transmembrana de tipo II (MDL1 también es referida como CLEC5a). MDL-1 fue la primera molécula de asociación a DAP 12 identificada y clonada (Bakker et al. (1999) PNAS USA 96(17):9792-9796). Se expresa exclusivamente en monocitos y macrófagos (Bakker et al. (1999) PNAS U.S.A. 96:9792-9796) así como sobre otros tipos de células mieloides tales como neutrófilos y células dendríticas. La presencia de un residuo con carga negativa en el dominio transmembrana de DAP12 impide su expresión en la superficie celular en ausencia de un socio receptor, tal como MDL-1, que tiene un residuo con carga positiva en su dominio transmembrana. No obstante, DAP 12 solo no es suficiente para su expresión y función en la superficie celular. En consecuencia, la combinación de una molécula de asociación a DAP12, tal como MDL-1, y DAP 12 puede ser responsable de transmitir una señal fisiológica particular a través de DAP12 (Nochi et al. (23) Am. J. de Pathology 162:1191-121).
Estudios recientes han demostrado que se requieren señales coestimuladoras mediadas por la vía de señales DAP12-ITAM para el desarrollo de osteoclastos (véase, p.ej., Koga, et al. (24) Nature 428:758-763); ratones Dap12-/- presentan un defecto de desarrollo de osteoclastos (véase, p.ej., Humphrey, et al. (24) J Bone Miner Res 19:224-234); la inactivación de DAP-12 puede dar por resultado quistes de los huesos de la muñeca y el tobillo, demencia (véase, p.ej., Paloneva, et al. (22) Nature Genetics 25:357-361; y Paloneva, et al. (21) Neurology 56:1552-1558).
Se ha demostrado que la acción del virus causal de fiebre Dengue sobre MDL-1 induce la fosforilación de DAP-12 y estimula la liberación de citocinas proinflamatorias (véase, Chen et al. (28) Nature, publicación online doi:1.138/nature713:1-7). Es interesante destacar que la fiebre Dengue también ha sido llamada "fiebre
quebrantahuesos" debido al atroz dolor de extremidades asociado con la infección viral activa (véase, p.ej., Clarke (22) Nature 416:672-674).
WO-A-278851 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft) publicada después de la fecha de prioridad describe una proteína de fusión MDL-1 que modula la actividad de MDL-1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria intestinal.
Normalmente, la inflamación es una respuesta protectora localizada contra un traumatismo o una invasión microbiana, que destruye, diluye o rodea el agente perjudicial y el tejido lesionado. En la forma aguda, se caracteriza por los clásicos signos de dolor, calor, rubor, tumefacción y pérdida de función. Microscópicamente, comprende una serie compleja de eventos que incluyen dilatación de las arteriolas, los capilares y las vénulas, con incremento de la permeabilidad y el flujo sanguíneo, exudación de fluidos, incluso las proteínas plasmáticas, y migración de leucocitos hacia la zona de la inflamación.
Hay evidencias crecientes de que la mera detención de la inflamación podría no ser adecuada para el tratamiento de la desregulación resultante del metabolismo óseo. En consecuencia, es necesario que las estrategias terapéuticas incorporen actividades anti-resorción ósea y antiinflamatorias. La presente invención cubre esta necesidad al proporcionar agentes y métodos para modular los trastornos de densidad ósea mediante agonistas de la actividad de MDL-1 con el fin de revertir la resorción ósea y suprimir la inflamación simultáneamente.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra que la activación de MDL-1 aumenta la liberación de mediadores inflamatorios inducidos por
LPS.
La Figura 2 muestra la exacerbación de CIA por la administración del anticuerpo del agonista de MDL-1, DX163.
La Figura 3 muestra la inhibición de CAIA por la Proteína de fusión MDL-1-lg antagonista de MDL-1.
La Figura 4 muestra valores clínicos disminuidos de CAIA en ratones MDL-1 KO.
La Figura 5 confirma que al afectar la actividad de MDL-1 con el anticuerpo del agonista de MDL-1, DX163, se puede exacerbar el desarrollo de artritis autoinmune.
La Figura 6 muestra la inhibición de CAIA con Proteína de fusión MDL-1-lg.
La Figura 7 muestra las patas de ratones B1 ORIII escaneadas con escáner de TC GE explore.
La Figura 8 muestra que los niveles de expresión de mARN de los genes asociados con destrucción ósea tales como RANKL, metaloproteasa de matriz 9 (MMP9) y TRAP estaban regulados hacia arriba en las patas después del tratamiento con agonista anti-MDL-1, y regulados hacia abajo en el tratamiento de fusión con MDL-1-lg.
La Figura 9 muestra que el tratamiento con RANK-L en combinación con anticuerpo del agonista anti-MDL-1 incrementa la expresión del "regulador maestro de la transcripción" de osteoclastos NFATcl
Síntesis de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que los antagonistas de la actividad de MDL-1 inhiben la erosión ósea y la inflamación. Se proporciona un anticuerpo o el correspondiente fragmento de anticuerpo que fija específicamente MDL-1 (SEQ ID NO:2 o 4) o una proteína MDL-1 soluble (SEQ ID NO:2 o 4), para usar en el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad caracterizada por pérdida ósea. En ciertas formas... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un antagonista de MDL-1 que es un anticuerpo o el correspondiente fragmento de anticuerpo que fija específicamente MDL-1 SEQ ID NO:2 o 4 o una proteína MDL-1 soluble SEQ ID NO:2 o 4, para usar en el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad caracterizada por pérdida ósea.
2. Un antagonista de MDL-1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anticuerpo es humanizado.
3. Un antagonista de MDL-1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anticuerpo es totalmente humano.
4. Un antagonista de MDL-1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anticuerpo es quimérico.
5. Un antagonista de MDL-1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde el fragmento de anticuerpo es un fragmento de anticuerpo Fab, Fab2 o Fv.
6. Un antagonista de MDL-1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde el anticuerpo, el fragmento de anticuerpo o la proteína MDL-1 soluble están conjugados a otro resto químico.
7. Un antagonista de MDL-1 para usar de acuerdo con la reivindicación 6, donde el resto químico es polietilenglicol (PEG).
8. Un antagonista de MDL-1 para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde la proteína MDL-1 soluble se fusiona a una porción Fe de una molécula de anticuerpo.
9. Uso de un antagonista de MDL-1 tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento para el diagnóstico o el tratamiento de una enfermedad caracterizada por pérdida ósea.
1. Un antagonista de MDL-1 para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la coadministración con un segundo agente terapéutico.
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