Imidazopirazinas 2-sustituidas para uso como inhibidores de Mps-1 y TTK en el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos.

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula**

en la que:

R1 representa un resto *CH2-Z,

indicando * el punto de unión con el resto de la molécula, en donde Z es un átomo de hidrógeno, o un alquil-C1-C6- que está opcionalmente sustituido, de manera igual o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R7;

R2 representa un grupo**Fórmula**

en que * indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en que

R6a, R6b, R6c, R6d

representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo - CN, alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-, halo-alquil-C1-C6-, R(R')N- alquil-C1-C6-, HO-alquil-C1-C6-, alcoxi- C1-C6-alquil-C1-C6-, halo-alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-, -OR; y

R6e representa un grupo ciclopropilo que está opcionalmente sustituido, de forma idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de:

hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-, halo-alquil-C1-C6-;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-, heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C4- C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo, heteroaril-, o un grupo -NH2;

estando dicho grupo alquil-C1-C6-, aril-alquil-C1-C6-, heteroaril-alquil-C1-C6-, cicloalquil-C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C4-C8-, aril-, alquil-C1-C6-arilo, alquil-C1-C6-heteroarilo, heteroaril- o -NH2 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R8; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C1-C6 o arilo;

R5 representa un grupo HO-, -NH2, alquil-C1-C6-, alquil-C1-C6-N(H)C(≥O)R, alquil-C1-C6-C(≥O)N(H)R, -alquil- C1-C6-C(≥O)OR, halo-alquil-C1-C6-, R(R')N-alquil-C1-C6-, HO-alquil-C1-C6-, alcoxi-C1-C6-alquil-C1-C6-,- C(≥O)N(H)R, -C(≥O)N(R)R', -C(≥O)OR, -N(R)R' o un grupo -N(H)C(≥O)N(R)R';

R7 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxi-C1-C6-, alquil-C1-C6-, haloalquil- C1-C6-, -N(R)R', -N(H)C(≥O)R, -N(R)C(≥O)R', -OR u -O(C≥O)R;

R8 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un -CN, -C(≥O)N(H)R, -C(≥O)N(R)R', -N(R)R', - N(H)C(≥O)N(R)R', -N(R)C(≥O)N(R')R";

R, R' y R" son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Imidazopirazinas 2-sust¡tu¡das para uso como inhibidores de Mps-1 y TKK en el tratamiento de trastornos hiper- proliferativos

La presente invención se refiere a compuestos de imidazopirazina sustituidos de fórmula general (I) según se describe y define en esta memoria, a métodos de y compuestos intermedios para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben la quinasa Mps-1 (huso monopolar 1) (también conocida como tirosina treonina quinasa, TTK). Mps-1 es una quinasa Ser/Thr de doble especificidad que desempeña un papel clave en la activación del punto de control mitótico (también conocido como punto de control de huso, punto de control de ensamblaje de huso), garantizando con ello una segregación cromosómica adecuada durante la mitosis [Abrieu A ef a/., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada una de las células en división tiene que garantizar una separación igual de los cromosomas replicados en las dos células hijas. Tras la entrada en la mitosis, los cromosomas se unen en sus cinetocoros a los microtúbulos del huso mitótico. El punto de control mitótico es un mecanismo de vigilancia que es activo mientras que los cinetocoros no unidos estén presentes y evita que las células mitóticas entren en anafase y, con ello, completen la división celular con cromosomas no unidos [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmón ED, Nat Rev Mol Cell Biol. 2007, 8, 379-93]. Una vez que todos los cinetocoros están unidos de una manera anfitélica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitótico, se satisface el punto de control y la célula entra en anafase y continúa a través de la mitosis. El punto de control mitótico consiste en una red compleja de un cierto número de proteínas esenciales, incluidos miembros de las familias MAD (deficiente en arresto mitótico, MAD 1-3) y Bub (gemación desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la proteína motora CENP-E, quinasa Mps-1, así como otros componentes, muchos de éstos que son sobre-expresados en células en proliferación (p. ej., células cancerosas) y tejidos [Yuan B ef a/., Clínica! Cáncer Research, 2006, 12, 405-10]. El papel esencial de actividad de la quinasa Mps-1 en la señalización del punto de control mitótico ha sido demostrado mediante silenciamiento mediado porshARN, la genética química, así como inhibidores químicos de la quinasa Mps-1 [Jelluma N ef a/., PLoS ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH ef a/. , Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK ef a/., Current Biology, 2005, 15, 1070-1076; Schmidt M ef a/., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].

Existe una amplia evidencia que vincula una función del punto de control mitótico reducida pero incompleta con aneuploidía y tumorigénesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cáncer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. En contraposición, se ha reconocido que la inhibición completa del punto de control mitótico resulta en una segregación da lugar a una grave segregación errónea de los cromosomas y a la inducción de la apoptosis en células tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cáncer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Por lo tanto, la abrogación del punto de control mitótico a través de la inhibición farmacológica de la quinasa Mps-1 u otros componentes del punto de control mitótico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias, y tumores malignos linfoides u otros trastornos asociados con una proliferación celular incontrolada.

Fármacos anti-mitóticos establecidos tales como los alcaloides vinca, taxanos o epotilones activan el punto de control de ensamblaje de huso (SAC) induciendo un arresto mitótico ya sea estabilizando o desestabilizando la dinámica de los microtúbulos. Este arresto evita la separación de cromátidas hermanas para formar las dos células hijas. Un arresto prolongado en la mitosis obliga a una célula ya sea a una salida mitótica sin citocinesis o a una catástrofe mitótica que conduce a la muerte de la célula.

En contraposición, los inhibidores de Mps1 inducen una inactivación del SAC que acelera el progreso de las células a través de la mitosis, resultando en una grave segregación errónea de los cromosomas y finalmente en la muerte de la célula.

Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de MPS1 deberían ser de valor terapéutico para el tratamiento de trastornos asociados con procesos celulares potenciados proliferativos incontrolados tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares o enfermedades fúngicas en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

Por lo tanto, los inhibidores de MPS1 representan compuestos valiosos que deberían complementar las opciones terapéuticas, ya sea como agentes únicos o en combinación con otros fármacos.

En !a técnica anterior se han descrito diferentes compuestos que muestran un efecto inhibidor sobre !a quinasa Mps- 1. E! documento WO2010/124826A1 describe compuestos de imidazoquinoxaiina sustituido como inhibidores de Mps-1 quinasa o TTK. Ei documento WO2011/026579A1 describe aminoquinoxaiinas sustituidas como inhibidores Mps-1. Los documentos W02011/063908A1, WO2011/064328A1, así como WO2011063907 A1 describen 5 derivados de triazoiopiridina como inhibidores de quinasa Mps-1.

Se han descrito derivados de imidazopiridazina para ei tratamiento o ia profiiaxis de distintas enfermedades:

E! documento WO 2007/038314 A2 (Bristol-Myers Squibb Company) se refiere a compuestos heterocíclicos condensados, útiles como moduiadores de quinasa, inciuyendo ia moduiación de MK2. En particular, el documento WO 2007/038314 A2 se refiere a ¡midazo[1,2-b]piridaz¡nas.

10 La publicación de soiicitud de patente de EE UU. 2008/0045536 A1 (Bristol-Myers Squibb Company) se refiere de manera similar a compuestos heterocíciicos condensados útiies como moduladores de quinasa, incluyendo ia modulación de MK2, en particuiarse refiere a im¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡nas.

El documento WO 2010/042699 A1 (Bristoi-Myers Squibb Company) se refiere a compuestos heterocíciicos condensados útiies como moduiadores de quinasa, particuiarmente la modulación de CK2. En particuiar, ei 15 documento WO 2010/042699 A1 se refiere a ¡midazo[1,2-b]piridaz¡nas que están sustituidas con un grupo nitrito en la posición 3.

El documento WO 2007/025090 A2 (Kaiypsis, Inc.) se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la quinasa MEK. En particuiar, ei documento WO 2007/025090 A2 se refiere, entre otros, a im¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡nas.

El documento WO 1998/08847 A1 (Pfizer, Inc.) se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como antagonistas del 20 factor liberador de corticotropina CRF (hormona) (CRH). En particuiar, el documento WO 1998/08847 A1 se refiere, entre otros, a im¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡nas.

WO 2011/013729A1 describe derivados de imidazol condensados como inhibidores de Mps-1. Entre los derivados de imidazol condensados descritos también hay im¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡nas. Por ejemplo, el documento WO 2011/013729A1 describe compuestos de fórmuia C1:

Z

C1

en la que (X, Y, V, W) es (-N=, =CR\ =N-, -CR^=), (-CR^=, =N-, =N-, -CR^=), (-N=, =CR\ =N-, -N=) o (-N=, =CR\ -O-, -N=);

R^ es cicloalquilo sustituido o no sustituido;

Z es un grupo representado por ia fórmuia NR^R^ o un grupo representado por ia fórmuia -OR^;

A es un anillo hidrocarbonado aromático sustituido o no sustituido, un aniiio heterocíciico aromático sustituido o no sustituido, un aniiio hidrocarbonado no aromático sustituido o no sustituido o un anillo heterocíciico no aromático sustituido o no sustituido;

R\ R^, R^, R^ y R^ representan una gran variedad de sustituyentes (véase ei documento WO 2011/013729A1, p. ej., ia reivindicación 1).

35 Sin embargo, el estado de ia técnica descrito anteriormente no describe ios compuestos de imidazopirazina específicamente sustituidos de fórmuia genera) (i) de ia presente invención, ni un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sai de ios mismos, o una mezcia de... [Seguir leyendo]

FT

HN^

FT

R

R

0)

en la que:

representa un resto *CH2-Z, Indicando * el punto de unión con el resto de la molécula,

en donde Z es un átomo de hidrógeno, o un alquil-Ci-C6- que está opclonalmente sustituido, de manera

Igual o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^;

representa un grupo

en que * Indica el punto de unión con el resto de la molécula, y en que

^6s ^6b ^6c ^6d

representan, Independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo - CN, alquil-Ci-C6-, alcoxi-Ci-C6-, halo-alquil-Ci-Ü6-, R(R')N- alquil-Ci-C6-, HO-alquil-Ci-C6-, alcoxi- Ci-Ce-alquil-Ci-Ce-, halo-alcoxi-Ci-Ce-alquil-Ci-Ce-, -OR; y R^ representa un grupo ciclopropilo que está opcionalmente sustituido, de forma idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos seleccionados de:

hidrógeno, halógeno, -OH, -CN, alquil-Ci-C6-, alcoxi-Ci-C6-, halo-alquil-Ci-C6-;

R^ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo -CN, alquil-Ci-C6-, aril-alquil-Ci-C6-, heteroaril-alquil-Ci-C6-, cicloalquil-C3-C6-, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, c¡cloalquen¡l-C4- Cg-, aril-, alquil-Ci-C6-arilo, alquil-Ci-C6-heteroarilo, heteroaril-, o un grupo -NH2;

estando dicho grupo alquil-Ci-C6-, aril-alquil-Ci-C6-, heteroaril-alquil-Ci-C6-, cicloalquil-C3-C6-, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, cicloalquenil-C^Cg-, aril-, alquil-Ci-C6-arilo, alquil-Ci-C6-heteroarilo, heteroaril- o -NH2 opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^;

R" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-Ci-C6 o arilo;

R^ representa un grupo HO-, -NH2, alqull-Ci-C6-, alqull-Ci-C6-N(H)C(=0)R, alquil-Ci-C6-C(=0)N(H)R, -alqull- Ci-Cg-C(=0)0R, halo-alqull-Ci-C6-, R(R')N-alqull-Ci-C6-, HO-alquil-Ci-Cg-, alcoxI-Ci-Cg-alquil-Ci-Cg-,- C(=0)N(H)R, -C(=0)N(R)R', -C(=0)0R, -N(R)R' o un grupo -N(H)C(=0)N(R)R';

R^ representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo -CN, HO-, alcoxl-Ci-C6-, alqull-Ci-C6-, halo- alquII-Ci-Cg-, -N(R)R', -N(H)C(=0)R, -N(R)C(=0)R', -OR u -0(C=0)R;

R^ representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un -CN, -C(=0)N(H)R, -C(=0)N(R)R', -N(R)R', - N(H)C(=0)N(R)R', -N(R)C(=0)N(R')R";

R, R' y R" son, Independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

R^ representa un resto *CH2-Z, indicando * e) punto de unión con e) resto de !a motécuta,

en donde Z es un átomo de hidrógeno, o un atquit-Ci-Ce- que está opcionatmente sustituido, de manera igua! o diferente, con 1,2, 3 ó 4 grupos R^;

R^ representa un grupo

*

en que * indica e! punto de unión con ei resto de ¡a

^6s j^6b ^6c j^6d

representan, independientemente uno de CN, a!qui!-Ci-C6-, a)coxi-Ci-C6-, hato-atquit-Ci-Ce-, R(R')N- a!qu¡!-Ci-Ü6-, HO-a)qui)-Ci-C6-, atcoxi- Ci-C6-a!qui!-Ci-Ü6-, hato-atcoxi-Ci-Ce-atquit-Ci-Ce-, -OR; y

R^ representa un grupo cictopropiio que está opcionatmente sustituido, de forma idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos seteccionados de:

hidrógeno, hatógeno, -OH, -CN, a!qu¡!-Ci-Ü6-, atcoxi-Ci-Ce-, ha!o-a!qu¡)-Ci-Ü6-;

R^ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de hatógeno, o un grupo -CN, atquit-Ci-C6-, arit-atquit-Ci-Ce-, heteroarit-atquit-Ci-Ce-, cictoatquit-Cs-Ce-, un grupo heterocictoatquito de 3 a 7 miembros, c¡ctoatquen¡t-C4- Cs-, arit-, atquit-Ci-Ce-arito, atquit-Ci-Ce-heteroarito, heteroarit-, o un grupo -NH2;

estando dicho grupo atquit-Ci-C6-, arit-atquit-Ci-Ce-, heteroarit-atquit-Ci-Ce-, cictoatquit-C3-C6-, heterocictoatquito de 3 a 7 miembros, cictoatquenit-C^Cs-, arit-, atquit-Ci-Ce-arito, atquit-Ci-C6-heteroarito, heteroarit- o -NH2 opcionatmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3 ó 4 grupos R*;

R^ representa un átomo de hidrógeno;

R^ representa un grupo HO-, -NH2, aiquii-Ci-Ce-, -aiqu¡i-Ci-Ce-N(H)C(=0)R, -aiqu¡i-Ci-Ce-C(=0)N(H)R, -atquii- Ci-Ce-C(=0)0R, hato-aiquii-Ci-Ce-, R(R')N-aiqu¡i-Ci-Ce-, HO-aiquii-Ci-Ce-, aicoxi-Ci-Ce-aiquit-Ci-Ce-,- C(=0)N(H)R, -C(=0)N(R)R', -C(=0)0R, -N(R)R' o un grupo -N(H)C(=0)N(R)R';

R^ representa un átomo de hidrógeno o de hatógeno, o un grupo -CN, HO-, aicoxi-Ci-Ce-, aiquii-Ci-Ce-, haio- atquit-Ci-Ce-, -N(R)R', -N(H)C(=0)R, -N(R)C(=0)R', -OR u -0(C=0)R;

R^ representa un átomo de hidrógeno o de hatógeno, o un grupo -CN, -C(=0)N(H)R, -C(=0)N(R)R', -N(R)R', - N(H)C(=0)N(R)R', -N(R)C(=0)N(R')R";

R, R' y R" son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo -aiquii Ci-Ce-;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un sotvato, o una sat dei mismo, o una mezcta de tos mismos.

3. Et compuesto de acuerdo con ta reivindicación 1 ó 2, en donde:

R^ representa un resto *CH2-Z, indicando * e) punto de unión con e) resto de !a motécuta,

en donde Z es un átomo de hidrógeno, o un atquit-Ci-C6- que está opcionatmente sustituido, de manera iguat o diferente, con 1,2, 3 ó 4 grupos R^;

R^ representa un grupo

motécuta, y en que

otro, un átomo de hidrógeno o de hatógeno, o un grupo -

* R"

en que * indica e! punto de unión con e! resto de ia moiécuia, y en que

j-^6b ^6c ^6d

representan un átomo de hidrógeno; y representa un grupo cictopropiio;

R^ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de hatógeno, o un grupo -CN, aiquii-Ci-Ce-, arit-atquit-Ci-Ce-, heteroarit-atquit-Ci-Ce-, c¡cioa)qu¡i-C3-C6-, un grupo heterodctoaiquiio de 3 a 7 miembros, cic)oa¡quenii-C4- Cs-, arit-, atquit-Ci-Ce-arüo, aiquit-Ci-Ce-heteroariio, heteroarit-, o un grupo -NH2;

estando dicho grupo atquit-Ci-Ce-, ari!-a!qui)-Ci-C6-, heteroarii-atquii-Ci-Ce-, cic!oa)qui)-C3-C6-, heterocictoatquito de 3 a 7 miembros, c¡cioaiquen¡)-C4-C8-, arit-, aiquii-Ci-C6-ariio, aiquii-Ci-Ce-heteroarito, heteroarii-, -NH2

opcionaimente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1,2, 3 ó 4 grupos R ,

R^ es un átomo de hidrógeno;

R^ representa un grupo HO-, -NH2, aiquii-Ci-Ce-, -aiquii-Ci-Ü6-N(H)C(=0)R, -a)qu¡)-Ci-Ü6-C(=0)N(H)R, -atquit- Ci-Ce-C(=0)0R, haio-aiquii-Ci-Ce-, R(R')N-aiquii-Ci-C6-, HO-aiquii-Ci-Ce-, atcoxi-Ci-Ce-aiquii-Ci-Ce-,- C(=0)N(H)R, -C(=0)N(R)R', -C(=0)OR, -N(R)R' o un grupo -N(H)C(=0)N(R)R';

R^ representa un átomo de hidrógeno o de hatógeno, o un grupo -CN, HO-, aicoxi-Ci-Ce-, aiquii-Ci-C6-, hato- aiquii-Ci-Ce-, -N(R)R', -N(H)C(=0)R, -N(R)C(=0)R', -OR u -0(C=0)R;

R^ representa un átomo de hidrógeno o de hatógeno, o un grupo -CN, -C(=0)N(H)R, -C(=0)N(R)R', -N(R)R', - N(H)C(=0)N(R)R', -N(R)C(=0)N(R')R";

R, R' y R" son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo -aiquii C1-C6-;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un soivato, o una sai dei mismo, o una mezcia de ios

mismos.

4. Ei compuesto de acuerdo con una cuaiquiera de tas reivindicaciones 1 a 3, en donde:

R^ representa un resto *CH2-Z, indicando * ei punto de unión con ei resto de ia moiécuia,

en donde Z es un átomo de hidrógeno, o un atquit-Ci-Ce- que está opcionaimente sustituido, de manera igua) o diferente, con 1,2, 3 ó 4 grupos R^;

R^ representa un grupo

en que * indica ei punto de unión con ei resto de ia moiécuia, y en que

^63 ^6b ^6c j*^6d

representan un átomo de hidrógeno; y

R^ representa un grupo ciciopropiio;

representa un grupo ar¡l-;

estando dicho grupo arill- opcionalmente sustituido, de manera idéntica o diferente, con 1, 2, 3 ó 4 grupos

R";

R" representa un átomo de hidrógeno;

5 R^ representa un grupo -NH2, halo-alquil-Ci-C6-, HO-alquil-Ci-C6-, -C(=0)N(H)R, -C(=0)N(R)R', -C(=0)0R;

R^ representa un átomo de hidrógeno;

R^ representa un átomo de hidrógeno;

R, R' y R" son, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo -alquil C1-C6-;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los 10 mismos.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se selecciona del grupo que consiste en:

N-c¡cloprop¡l-4-[2-(h¡drox¡met¡l)-8-(¡sobut¡lamino)-6-fen¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-3-¡l]benzam¡da,

N-c¡cloprop¡l-4-[2-(fluoromet¡l)-8-(¡sobut¡lam¡no)-6-fen¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-3-¡l]benzam¡da,

15 3-[4-(c¡cloprop¡lcarbamo¡l)fen¡l]-8-[(2-met¡lprop¡l)am¡no]-6-fen¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡na-2-carbox¡lato de metilo, y

4-[2-am¡no-8-(¡sobut¡lam¡no)-6-fen¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡raz¡n-3-¡l]-N-c¡cloprop¡lbenzam¡da.

6. Un método de preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (13)

1. f3)

en que R , R , R^ y R° son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y Q es un grupo adecuado tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, reaccione con un compuesto de fórmula general (13a):

R^-Y

25 (13a)

en que R^ es como se define para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, e Y es un grupo funcional adecuado a través del cual el grupo R^ de dicho compuesto de fórmula general (13a) se puede acoplar al átomo de carbono portador de Q del compuesto de fórmula general (13) arriba mencionado, tal como ácido borónico -B(OH)2 o un éster borónico -B(Oalquilo-Ci-C6)2,

30 dando con ello un compuesto de fórmula general (I):

O

en laque R\ R^ , R^ , R^ y R^ son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un método de preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto Intermedio de fórmula 5 general (6):

en que R^, R^, R^y R^ son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

reaccione con un compuesto de fórmula general (9a):

H2N-R1

(9a)

en que R^ es como se define para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, dando con ello un compuesto de fórmula general (I):

O

15 en la que R\ R^ , R^ , R^ y R^ son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Un método de preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (4):

en que R\ R^, R"*y R^ son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

reaccione con un compuesto de fórmula general (4a):

R3-Y

(4a)

en que es como se define para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, e Y es un grupo funcional adecuado a través del cual el grupo de dicho compuesto de fórmula general (4a) se puede 5 acoplar al átomo de carbono portador de Q del compuesto de fórmula general (4) arriba mencionado, tal como ácido borónlco -B(OH)2 o un áster borónico -B(Oalquilo-Ci-C6)2, dando con ello un compuesto de fórmula general (I):

O

en la que R\ R^, R^, R" y R^ son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las

10 reivindicaciones 1 a 5.

9. Un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.

15 10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha enfermedad es una enfermedad de

crecimiento incontrolado de células, hiperproliferación, respuesta inmune celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en que el crecimiento incontrolado de células, la hiperproliferación, la respuesta inmune celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada está mediada, directa o indirectamente, por la quinasa huso monopolar 1 (Mps-1), más particularmente en que la enfermedad de crecimiento 20 incontrolado de células, hiperproliferación, respuesta inmune celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hemotológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, p. ej., leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo los tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax incluyendo tumores de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos 25 incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

30 y un diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

12. Uso de un compuesto de fórmula general (I) o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.

35 13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento

incontrolado de células, hiperproliferación, una respuesta inmune celular inapropiada o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en que el crecimiento incontrolado de células, la hiperproliferación, la respuesta inmune celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada está mediada, directa o indirectamente, por la quinasa huso monopolar 1 (Mps-1), más particularmente en que la enfermedad de crecimiento incontrolado de 40 células, hiperproliferación, respuesta inmune celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hemotológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, p. ej., leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo los tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax incluyendo tumores de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos 45 incluyendo tumores renales, tumores de vejiga y próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

5.

15. Un compuesto de fórmula general (4):

5.

16. Uso de un compuesto de fórmula general (13)

en que R1, R3, R4 y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5., y Q es un grupo lábil, tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, en la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.