Familia de compuestos ariletilamidas poliaminados, y sus aplicaciones cosméticas o dermocosméticas.

Compuesto ariletilamida poliaminado, caracterizado porque es representado por la fórmula general (II) siguiente:**Fórmula**

Familia de compuestos ariletilamidas poliaminados, y sus aplicaciones cosméticas o dermocosméticas.

La invención se refiere a una familia de compuestos estables ariletilamidas poliaminados y a la utilización de estos compuestos como agentes inhibidores de los daños del ADN inducidos por los subproductos de la glicosilación no enzimática de los tejidos cutáneos.

La invención concierne igualmente composiciones cosméticas o dermocosméticas destinadas a luchar contra los desórdenes cutáneos asociados a estos mismos subproductos de glicosilación.

El proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas es un fenómeno identificado desde hace mucho tiempo, consiste inicialmente en la condensación espontánea de azúcares reductoras, tales como la glucosa o la fructosa, con las funciones aminas N-terminales de ciertos constituyentes proteicos o lipoproteicos, tales como los aminoácidos lisina y arginina. A diferencia del proceso de glicosilación enzimática, genéticamente programado, un tal proceso conduce desfavorablemente, después de una sucesión de reacciones en cadena y de reordenamientos moleculares complejos, a alteraciones irreversibles de las proteínas.

El daño de estas alteraciones sobre los tejidos biológicos, y las células que lo componen, está claramente establecido, con consecuencias fisiológicas múltiples: alteraciones funcionales de las proteínas que conducen a disfunciones del metabolismo celular (perturbaciones de las actividades enzimáticas) , alteraciones de las propiedades mecánicas de ciertos tejidos de sostén, desencadenamiento de procesos inflamatorios o de estrés oxidativo con la producción de citoquinas o de especies reactivas derivadas del oxígeno, daños al proceso de reparación, etc. Se ha demostrado además que tales modificaciones de las proteínas juegan un papel esencial en el desarrollo o la aceleración de ciertas patologías, especialmente ligadas a la edad, como la diabetes mellitus, la aterosclerosis, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la insuficiencia renal, etc. (J. Uribarri y col., J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. (2007) , vol. 62, pp.437-433) .

Con respecto a la piel de manera específica, el impacto del proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas, en particular sobre su envejecimiento, es, indudable. En efecto, una vez glicadas por la condensación espontánea del azúcar, las proteínas cutáneas, en particular las de estructura tal y como el colágeno o la elastina, se rigidizan con la acumulación de enlaces cruzados covalentes interfibras. Las propiedades visco-elásticas de la piel se encuentran entonces disminuidas, acentuando las arrugas nacientes o formadas. La renovación de estas proteínas cutáneas es igualmente reducida (Dyer D.G. y col., J. Clin. Invest. (1993) , vol.91, pp.2463-9) .

Otro conocimiento bien adquirido actualmente, y no de los menores, sobre el proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas es que este proceso complejo libera también sustancias, que se designan a menudo por el término de "subproductos de glicosilación", que se comportan como verdaderas toxinas. Por otra parte, como en un reciente artículo y de su título « Glycotoxins: a possible threat to health? » (Odetti P. y col., Mediterr. J. Nutr. Metab., (2008) , vol. 1, pp. 63-67) , es cada vez más señalado en la literatura, y tal se expone en la invención a continuación, la terminología más sugestiva de "glicotoxinas" para designar el conjunto de los productos deletéreos que resultan de procesos de glicosilación no enzimática de las proteínas (Koschinski T. y col., Proc Natl. Acad. Sci. USA (1997) , vol. 94, pp. 6474-6479) . Se trata de un conjunto mal definido de sustancias entre las cuales podemos sin embargo distinguir los compuestos -cetoaldehídos tal y como el glioxal, el metilglioxal o la desoxiglucosona.

Una característica de las glicotoxinas, particularmente perjudicial para los organismos vivientes, es su capacidad de dañar el ADN de las células. En efecto, tales modificaciones pueden inducir mutaciones génicas responsables de una inestabilidad genómica. A título de ejemplo, ha sido reportado así el carácter mutágeno de los subproductos formados cuando la proteína albúmina bovina (BSA) es incubada in vitro con la glucosa (Ogata M. y col., J. Clin. Biochem. Nutr. (2006) , vol. 38, pp. 176-179) . Varios -cetoaldehídos, y en particular los glioxal y metilglioxal susodichos, son anunciados capaces de inducir mutaciones sobre los genes de cepa bacteriana y de células humanas (Ueno H. y col., Mutat. Res. (1991) , vol. 251, pp. 99-107) . Más recientemente, ha sido reportado el potencial genotóxico de las glicotoxinas susceptibles de conllevar a la formación de aductos estables por reacción con ciertos nucléosidos constitutivos del ADN (Ahmad S., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2011) , vol. 15, pp.56874) . El metilglioxal se dirige así particularmente a las guanosinas del ADN de las cadenas nucleosídicas, conllevando entonces, en la ausencia de una reparación eficaz, a la aparición de mutaciones durante el proceso de replicación del ADN (Wuenschell G. E. y col., Biochemistr y (2010) , vol. 49, pp.1814-1821) .

En consecuencia, considerando estos diferentes resultados, la solicitante se ha centrado en la identificación de sustancias, orientadas a la cosmética o la dermocosmética, capaces de interferir sobre el proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas, con el objetivo mayor de evitar todo daño que afecte al ADN de las células cutáneas y que resulta de la producción de glicotoxinas. Es en efecto un enfoque hoy en la industria cosmética, particularmente en la lucha contra la senescencia prematura de las células cutáneas, de proteger el ADN genómico de células tales como los queratinocitos o los fibroblastos.

Con este objetivo, la solicitante ha buscado más precisamente estructuras originales capaces de secuestrar, durante

el proceso de glicosilación no enzimática de las proteínas, los subproductos de glicosilación tales como las glicotoxinas genotóxicas descritas arriba, vigilando que los aductos (glicotoxina-secuestrante) formados no sean genotóxicos, pero también que estos mismos aductos no puedan evolucionar hacia la formación de productos ellos mismos genotóxicos. Es en efecto de primera importancia en el marco de una finalidad cosmética o dermocosmética de asegurarse, además de la inocuidad de las sustancias, igualmente de la inocuidad de los subproductos de reacción resultante de la actividad cosmética buscada.

Referente al estado de la técnica ligada a los objetivos de la solicitante, el arte anterior revela esencialmente, al conocimiento de ésta, sustancias o preparaciones que muestran un simple perfil preventivo o inhibidor en la 10 formación de productos de glicosilación. Así, como ejemplo, las sustancias de la familia de las guanidinas como la aminoguanidina y la metformina son de interés terapéutico por su capacidad de ligarse a los subproductos precoces de la glicosilación (Matsuki K. y col., Atherosclerosis (2009) , vol. 206, pp. 434-8) . Muchas sales de tiazolio, particularmente el bromuro de N-fenacil-tiazolio o "PTB", serían también de interés terapéutico por motivo de su capacidad de romper los enlaces cruzados entre proteínas (Ulrich P. y col., Diabetologia (1997) , vol. 40, pp. S157

S159) .

En materia de cuidado cutáneo, ciertos derivados hidroxilados del benzofurano son utilizados con fines cosméticos por sus propiedades limitantes, anunciadas como inhibidoras, de la reacción de glicosilación no enzimática de proteínas dérmicas o queratínicas (patente FR 2833165) . Los solicitantes de las patentes FR 2802425 y WO 20 2010/010248 llegaron a identificar extractos vegetales, respectivamente de la familia de los Ericaceae y Sapotaceae, para la protección de células y proteínas cutáneas con un mismo resultado limitante o inhibidor. Pero se debe subrayar que ninguno de estos documentos aporta en combinación, y una enseñanza sobre un beneficio en contra del ADN de las células cutáneas con respecto específicamente de las glicotoxinas genotóxicas, y una enseñanza sobre el devenir de los subproductos de glicosilación destoxificados. Más ampliamente, se citan igualmente las propiedades antioxidantes de productos que poseen un grupo imidazol, objetos de la solicitud de patente WO95/12581 depositada por la solicitante, explotadas para diversas aplicaciones terapéuticas y cosmetológicas.

Teniendo como base inicial obtener una estructura poliamina lineal como por ejemplo las sustancias espermina y espermidina de interés contra la glicosilación no enzimática de ciertas proteínas (Gugliucci A. y col. Life Sciences (2003) , vol. 72, pp. 2603-2616) , la solicitante ha descubierto... [Seguir leyendo]

1. Compuesto ariletilamida poliaminado, caracterizado porque es representado por la fórmula general (II) siguiente:

2. Compuesto ariletilamida poliaminado según la reivindicación 1, caracterizado porque se trata de la N- ( (4imidazolil) etil) -, -diaminobutanamida o la N- ( (4-imidazolil) etil) -, ß-diaminopropanamida.

** (Ver fórmula) **

3. Compuesto ariletilamida poliaminado según la reivindicación 2, caracterizado porque se trata de la N- ( (4imidazolil) etil) -, ß-diaminopropanamida.

4. Composición cosmética o dermocosmética, caracterizada porque incluye, en asociación con todo adyuvante fisiológicamente compatible con la piel, a título de ingrediente activo principal, un compuesto tal como se definió en 15 algunas de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque dicho compuesto es elegido entre la N- ( (4imidazolil) etil) -, -diaminobutanamida y la N- ( (4-imidazolil) etil) -, ß-diaminopropanamida.

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque dicho compuesto es la N- ( (4-imidazolil) etil) -, ßdiaminopropanamida.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada porque la cantidad de dicho compuesto está comprendida entre 0, 01% y 1% en peso con respecto al peso total de la composición. 25

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada porque comprende además uno o varios activos elegidos dentro de los agentes desglicantes, los agentes que estimulan la síntesis de colágeno o de elastina o previenen su degradación, los agentes que estimulan la síntesis de glicosaminoglicanos o de proteoglicanos o previenen su degradación, los agentes que aumentan la proliferación celular, los agentes despigmentantes o pro-pigmentantes, los agentes antioxidantes o anti-radicales o anti-polución, los agentes hidratantes, los agentes que estimulan el lipólisis, los agentes drenantes o destoxificantes, los agentes antiinflamatorios, los agentes aceleradores de la penetración, los agentes descamantes, los agentes calmantes y/o anti-irritantes, los agentes astringentes, los agentes que actúan sobre la microcirculación, y sus mezclas.

9. Compuesto de formula general (II) :

** (Ver fórmula) **

para el uso de prevenir o luchar contra los desórdenes cutáneos asociados a la formación de subproductos de 40 glicosilación y de glicotoxinas genotóxicas.

10. Compuesto para el uso según la reivindicación 9, caracterizado en lo que el dicho desorden cutáneo es elegido dentro de la senescencia prematura de las células cutáneas y el aclaramiento de la piel.

11. Compuesto para el uso según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado en lo que el dicho compuesto es tal que definido en la reivindicación 2 o en la reivindicación 3.