Compuestos bicíclicos como inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC).
Un compuesto representado por la fórmula (I):
en la que R1 es un grupo representado por la fórmula:
-COR2 en la que R2 es (a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
(b) un grupo alcoxi C1-6; o
(c) un grupo amino opcionalmente mono o disustituido con un grupo o grupos alquilo C1-6;
R3 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo o átomos de halógeno, o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;
R4a y R4b son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente;
X es O, CO, CR5aR5b, en la que R5a y R5b son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, NR5c, en la que R5c es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, S, SO o S(O)2;
el anillo A es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros;
para el anillo P y el anillo Q, (1) el anillo P es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 miembros, el anillo Q es un anillo adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se fusionan para formar un anillo aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido, o (2) el anillo P es un anillo no aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 miembros, el anillo Q es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se fusionan para formar un anillo no aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido; y
R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/078010.
Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-1 DOSHOMACHI 4-CHOME CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-0045 JAPON.
Inventor/es: YASUMA, TSUNEO, FUJIMORI,IKUO, KAMATA,MAKOTO, YAMASHITA,TOHRU, HIROSE,HIDEKI, MURAKAMI,MASATAKA, KINA,ASATO, YONEMORI,KAZUKO, MIZOJIRI,RYO, FUJIMOTO,TAKUYA, IKEDA,ZENICHI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/416 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
- A61K31/423 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
- A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
PDF original: ES-2536319_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos bicíclicos como inhibidores de acetil-CoA Carboxilasa (ACC)
La presente invención se refiere a un compuesto bicíclico que tiene una acción inhibidora de acetil-CoA carboxilasa (en la presente memoria descriptiva, algunas veces abreviada como ACC) , que es útil para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer.
Antecedentes de la invención La ACC es una enzima que convierte acetil-CoA en malonil-CoA, y cataliza una reacción determinante de la velocidad en el metabolismo de ácidos grasos. La malonil-CoA, que se produce por una reacción del catalizador ACC, inhibe la oxidación de ácidos grasos en mitocondrias basada en la inhibición por retroalimentación de la carnitina palmitoil transferasa-1 (CPT-1) . Por consiguiente, la ACC desempeña un papel clave en el control del equilibrio entre el uso de carbohidrato y ácido graso en el hígado y el músculo esquelético, y además, el control de la sensibilidad a insulina en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.
Un nivel reducido de malonil-CoA por la inhibición de la ACC puede promover un fomento en la en oxidación de ácidos grasos, la secreción disminuida de lipoproteína (VLDL) rica en triglicérido (TG) en el hígado, la regulación de la secreción de insulina en el páncreas, y además, la mejora en la sensibilidad a insulina en el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo.
Además, la administración a largo plazo de un compuesto que tiene una acción inhibidora de ACC puede disminuir sorprendentemente el contenido de TG del hígado y tejidos adiposos y disminuir selectivamente la grasa corporal en sujetos de ensayo obesos que toman dienta baja en grasas, promoviendo la oxidación de ácido grasos y suprimiendo la síntesis de novo de ácidos grasos.
Por consiguiente, un compuesto que tenga acción inhibidora de ACC es extremadamente útil para la profilaxis o tratamiento de síndrome metabólico, obesidad, hipertensión, diabetes, enfermedades cardiovasculares asociadas con aterosclerosis.
Por otro lado, el documento de patente 1 (WO 2010/050445) ha indicado el siguiente compuesto.
Un compuesto, o una sal del mismo, representado por la fórmula:
en la que A es un grupo acilo o un grupo anular aromático opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros; el anillo M es un anillo opcionalmente condensado de 5 a 7 miembros que está adicionalmente opcionalmente
sustituido; para el anillo P y el anillo Q
(1) el anillo P es un heterociclo adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 miembros, el anillo Q es un anillo adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se condensan para formar un heterociclo aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido, o
(2) el anillo P es un anillo no aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 miembros, el anillo Q es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se fusionan para formar un anillo no aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido;
R1 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; y
L1 yL2 son
(1) metileno independientemente opcionalmente sustituido, O, S, SO o SO2, o
(2) L1 y L2 en combinación forman vinileno o etinileno opcionalmente sustituidos,
con la condición de que se excluya
(a) un compuesto en el que A es un grupo α-aminoisobutiroílo; y
(b) un compuesto en el que A es un grupo anular aromático de 5 o 6 miembros sustituido con
un grupo representado por la fórmula: -CO- (CH2) 3-COORA1 en la que RA1 es un átomo de hidrógeno o un grupo 5 alquilo C1-6, o un grupo representado por la fórmula: -CO-NRA2-CRA3RA4-CRA5RA6-COORA7 en la que RA2, RA3, RA4, RA5 y RA7 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y RA6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxi.
Además, el documento no perteneciente a patente 1 (Analytical Sciences (1994) , 10 (1) , páginas 17-23) ha indicado el 10 siguiente compuesto.
Un compuesto representado por la fórmula:
o la fórmula:
Además, el documento de patente 2 (WO 2011/136385) ha indicado el siguiente compuesto. Un compuesto, o una sal del mismo, representado por la fórmula:
en la que R1 es un grupo representado por la fórmula: -COR2 en la que R2 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente, un grupo 20 heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros o un grupo fenilo opcionalmente sustituido;
R3 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo o átomos de halógeno, o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido;
R4 es un átomo de hidrógeno o un sustituyente;
X es O, CO, CR5aR5b, en la que cada uno de R5a y R5b es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de 25 halógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, NR5c, en la que R5c es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, S, SO o S (O) 2;
el anillo A es un anillo no aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros (el anillo está opcionalmente reticulado) ;
el anillo P es un heterociclo aromático de 5 miembros, el anillo Q es un anillo adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se condensan para formar un heterociclo aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido; y
R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
Sumario de la invención Problemas a resolver por la invención Existe una demanda de desarrollo de un compuesto que tenga acción inhibidora de ACC, que sea útil como agente para la profilaxis o tratamiento de obesidad, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, fallo cardiaco, complicaciones diabéticas, síndrome metabólico, sarcopenia, cáncer, y tenga eficacia superior.
Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han descubierto por primera vez que un compuesto representado por la fórmula (I) :
en la que R1 es un grupo representado por la fórmula: -COR2 en la que R2 es
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
(b) un grupo alcoxi C1-6; o
(c) un grupo amino opcionalmente mono o disustituido con un grupo o grupos alquilo C1-6;
R3 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo o átomos de halógeno, o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; R4a y R4b son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente; X es O, CO, CR5aR5b, en la que R5a y R5b son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, NR5c, en
la que R5c es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, S, SO o S (O) 2; el anillo A es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros; para el anillo P y el anillo Q,
(1) el anillo P es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 miembros, el anillo Q es un anillo adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se fusionan para formar un anillo aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido, o
(2) el anillo P es un anillo no aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 miembros, el anillo Q es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se fusionan para formar un anillo no aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido; y
R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido,
Por consiguiente, la presente invención se refiere a [1] compuesto (I) ;
[2] el compuesto o sal del punto [1] que se ha mencionado anteriormente, en el que el "anillo aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido" o el "anillo no aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido" formado... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la fórmula (I) :
en la que 5 R1 es un grupo representado por la fórmula: -COR2 en la que R2 es
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
(b) un grupo alcoxi C1-6; o
(c) un grupo amino opcionalmente mono o disustituido con un grupo o grupos alquilo C1-6; R3 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo o átomos de halógeno, o un grupo cicloalquilo C3-6
opcionalmente sustituido;
R4a y R4b son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente;
X es O, CO, CR5aR5b, en la que R5a y R5b son independientemente un átomo de hidrógeno o un sustituyente, NR5c, en la que R5c es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, S, SO o S (O) 2; el anillo A es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros; 15 para el anillo P y el anillo Q,
(1) el anillo P es un anillo aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 miembros, el anillo Q es un anillo adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se fusionan para formar un anillo aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido, o
(2) el anillo P es un anillo no aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 5 miembros, el anillo Q es un anillo
aromático adicionalmente opcionalmente sustituido de 6 miembros, y el anillo P y el anillo Q se fusionan para formar un anillo no aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido; y
R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido,
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que el "anillo aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido" o el "anillo no aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido" formado por la fusión del anillo P y el anillo Q es cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(3) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y 5 (4) un grupo ciano.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que R3 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y cada uno de R4a y R4b es un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que X es O, CO o CH2.
5. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 10 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno, y
(b) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
6. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que el anillo A es benceno, piridina opcionalmente oxidada,
pirimidina, pirazol o isoxazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes 15 seleccionados entre
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(3) un grupo alcoxi C1-6, y
(4) un grupo aralquilo C7-13.
R2 es
(a) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; 25 (b) un grupo alcoxi C1-6; o
(c) un grupo amino opcionalmente mono o disustituido con un grupo o grupos alquilo C1-6,
el "anillo aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido" o el "anillo no aromático bicíclico adicionalmente opcionalmente sustituido" formado por la fusión del anillo P y el anillo Q es cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido adicionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(3) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y
(4) un grupo ciano, R3 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, cada uno de R4a y R4b es un átomo de hidrógeno, X es O, CO o CH2, R6 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(a) un átomo de halógeno, y
(b) un grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, y
el anillo A es benceno, piridina opcionalmente oxidada, pirimidina, pirazol o isoxazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(3) un grupo alcoxi C1-6, y
(4) un grupo aralquilo C7-13.
8. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es N-[ (1S) -2- ({6-[6- (ciclopropilmetoxi) -1, 3-benzoxazol-2-il] piridin-3-il}oxi) -1-metiletil]acetamida o una sal de la misma.
9. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es N-[ (1S) -2- ({6-[6- (ciclopropilmetoxi) -1, 3-benzoxazol-2-il] -5-fluoropiridin-3-il}oxi) -1-metiletil]acetamida o una sal de la misma.
10. El compuesto o sal de la reivindicación 1, que es N-
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