Composiciones y preparaciones combinadas para el tratamiento del vasoespasmo arterial.

Composición farmacéutica y preparación combinada que comprende un inhibidor de la proteína quinasa C junto a un inhibidor de Rho quinasa,

y/o un inhibidor de los canales de Ca2+ tipo L voltaje dependientes, para su uso en la elaboración de un medicamento útil en el tratamiento del vasoespasmo arterial.

Aunque el incremento en la [Ca2+]¡ puede provocar la contracción del músculo liso a través de la fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC) , este ión puede, además, regular la contracción arterial aunque su concentración permanezca constante. Este mecanismo, denominado "sensibilización a Ca2 + de la contracción", participa en la contracción mantenida debido a la inhibición de la actividad fosfatasa de la cadena ligera de la miosina (MLCP) responsable de la relajación arterial. La activación de la ruta RhoA-Rho quinasa (ROCK) y de proteína quinasa C (PKC) constituyen dos vías de sensibilización a Ca2 +. La primera vía puede ser activada por una gran variedad de agentes/estímulos vasoactivos como la acetilcolina, angiotensina 11, endotelina 1, norepinefrina y por la despolarización (Uehata, M. et al., 1997. Nature 389, 990-4; FernándezTenorio, M. et al., 2011. Circo Res. 108, 1348-57) . ROCK inhibe la subunidad reguladora de la MLCP (MYPT1) , favoreciendo la contracción del músculo liso. Los inhibidores de ROCK como fasudil e Y27632 suprimen la contracción in vivo de arterias en humanos (Kandabashi, T. et al., 2002. Arterioscler. Thromb. Vasco Biol. 22, 243-8) .

La aplicación intravenosa de Y27632 provoca vasodilatación sistémica (Uehata et al., 1997. Nature 389, 990-4) Y su administración oral tiene un efecto hipotensor importante en ratas. El fasudil se ha utilizado para tratar el vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea (Shibuya,

M. et al., 1992. J. Neurosurger y 76, 571-7) Ypreviene la isquemia inducida por acetilcolina en pacientes (Masumoto, A. et al., 2002. Circulation 105, 1545-7) . Existen varias patentes que protegen el uso de diferentes métodos o formas de aplicación de fasudil para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Lampe, J.W. et al., 2010. Patente US2010008968 (A1) ; Sorensen, S., 2010. Patente US2010204210) . Aunque todavía no se ha establecido la dosis óptima de tratamiento de angina estable con fasudil, la eficacia y seguridad de este agente justifica la realización de investigaciones acerca de su uso en ésta y otras patologías cardiovasculares que requieran provocar la relajación arterial.

Otra vía de sensibilización a Ca2 + actualmente aceptada requiere la activación de receptores acoplados a proteína G e inhibición de MLCP por PKC a través de CPI-17 (Somlyo y Somlyo, 2003. Physiol. Rev. 83, 1325-58; Nobe y Paul, 2001. Circo Res. 88, 1283-90; Eto et al., 2001. J. Biol. Chem. 276, 29072-8) provocando el incremento en la fosforilación de MLC y la fuerza contráctil. Aunque ambas cascadas, RhoAlROCK y PKC provocan la inhibición de MLCP, la fosforilación de ambas proteínas no se lleva a cabo necesariamente en paralelo. En la fase mantenida de la contracción del músculo liso vascular MYPT1 y CPI-17 están fosforiladas, mientas que en la fase inicial, sólo está CPI-17 (Dimopoulos, G.J. et al., 2007. Cire. Res. 100, 121-9) . Las vías de señalización mediadas por PKC y RhoA pueden ser vías paralelas o pueden interaccionar. RhoA puede activar PKC (Murthy, K.S. et al., 2000. Am. J. Physiol. 279, G201-G10) , mientras que al contrario, PKC puede activar RhoA (Pang, H. y Bitar, K.N., 2005. Am. J. Physiol., 289, C982-C93) .

Atendiendo al estado de la técnica, las actuales terapias farmacológicas usadas en el tratamiento del vasoespasmo arterial presentan efectos secundarios como consecuencia de la dosis utilizada. Por lo tanto, sería necesario disponer de un nuevo compuesto, una nueva composición y/o combinación de fármacos, preferiblemente a dosis más bajas, que tengan un importante poder vasorrelajante sobre la arterias contraídas con el mínimo efecto secundario y toxicidad. Un posible abordaje del tratamiento del vasoespasmo arterial se podría llevar a cabo con la terapia combinada de bajas dosis de inhibidores de PKC, ROCK y CCVDs.

BREVE DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

La presente invención proporciona una composición y una preparación combinada con inhibidores de PKC, ROCK y CCVDs, y en concreto con el inhibidor GFX junto con el inhibidor Y27632 y/o la nifedipina, que es útil para el tratamiento del vasoespasmo arterial.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende:

a) un inhibidor de la proteína quinasa C (PKC) junto con b) un inhibidor de Rho quinasa (ROCK) y/o c) un inhibidor de los canales de Ca2 + tipo L voltaje dependientes (CCVDs)

En una realización preferida este aspecto de la invención, los componentes a) y b) y/o c) se encuentran yuxtapuestos, en forma de preparación combinada.

En otra realización preferida el inhibidor de la proteína quinasa C es GFX.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el inhibidor de la Rho quinasa se selecciona de la lista que comprende fasudil y Y27632 o cualquiera de sus combinaciones. En una realización particular, el inhibidor de la Rho quinasa es el Y27632.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el inhibidor de los canales de Ca2 + tipo L voltaje dependientes se selecciona de la lista que comprenden las familias de las dihidropiridinas, fenialquilaminas, benzotiazepinas o cualquiera de sus combinaciones. En una realización aún más preferida, el inhibidor de los canales de Ca2 + tipo L voltaje dependientes es la nifedipina (dihidropiridina) .

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, la composición es una composición farmacéutica. En otra realización preferida, la composición además comprende otro principio activo.

Otro aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada que comprende:

a) un inhibidor de la proteína quinasa C (PKC) junto con b) un inhibidor de Rho quinasa y/o c) un inhibidor de los canales de Ca2 + tipo L voltaje dependientes (CCVDs) En una realización preferida de este aspecto de la invención, el inhibidor de la proteína quinasa C es GFX.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el inhibidor de la Rho quinasa se selecciona de la lista que comprende fasudil e Y27632 o cualquiera de sus combinaciones. En una realización particular, el inhibidor de la Rho quinasa es el Y27632.

En otra realización preferida de este aspecto de la invención, el inhibidor de los canales de Ca2 + tipo L voltaje dependientes se selecciona de la familia de las dihidropiridinas, fenialquilaminas o benzotiazepinas. En una realización aún más preferida, el inhibidor de los canales de Ca2 + tipo L voltaje dependientes es la nifedipina (dihidropiridina) .

Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica, de ahora en adelante forma farmacéutica de la invención, que comprende la composición de la invención.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición, de la preparación combinada o de la forma farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento, o alternativamente, a la composición, la preparación combinada o a la forma farmacéutica de la invención, para su uso como medicamento.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de la composición, la preparación combinada o de la forma farmacéutica de la invención, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del vasoespasmo arterial, o alternativamente, a la composición, a la preparación combinada o a la forma farmacéutica de la invención, para su uso en el tratamiento del vasoespasmo arterial.

DESCRIPCiÓN DETALLADA DE LA INVENCiÓN

COMPOSICIONES DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención proporcionan una composición y una preparación combinada con el inhibidor GFX junto con el inhibidor Y27632 y/o la nifedipina, que es útil para el tratamiento del vasoespasmo arterial.

Por tanto, un primer aspecto de la invención se refiere a una composición que comprende:

a) un inhibidor de la proteína quinasa C,

b) un inhibidor de Rho quinasa y/o c) un inhibidor de los canales de Ca2 + tipo L voltaje dependientes En una realización preferida este aspecto de la invención, los componentes a) y b) y/o c) se encuentran yuxtapuestos, en forma de preparación combinada.

Los inhibidores comprendidos en la composición de la invención pueden ser seleccionados de la lista que comprende: una molécula orgánica, una molécula de ARN, un oligonucleótido antisentido, un anticuerpo, una ribozima o una combinación de los mismos.

Un experto en la materia podría preparar moléculas orgánicas que pueden unirse específicamente a los sitios de inhibición sin unirse a otros polipéptidos o proteínas. Las moléculas orgánicas tendrán preferiblemente un peso de 100 a 20.000 daltons, más preferiblemente 500 a 15.000 daltons, y más... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

a) un inhibidor de la proteína quinasa e, que es GFX, junto con b) un inhibidor de Rho quinasa que se selecciona de la lista que comprende fasudil, Y2763 o cualquiera de sus combinaciones, y/o c) un inhibidor de los canales de ea2 + tipo L voltaje dependientes que se selecciona de la lista que comprende las familias de las dihidropiridinas, fenilalquilaminas o benzotiazepinas.

2. Una composición según la reivindicación anterior donde los componentes a) y b) y/o c) se encuentran yuxtapuestos, en forma de preparación combinada.

3. La composición o la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la composición o la preparación combinada es una composición farmacéutica o una preparación combinada farmacéutica.

4. Una forma farmacéutica que comprende la composición o los componentes a) o b) o c) de la preparación combinada o simultáneamente los componentes a) y b) y/o c) según cualquiera de las reivindicaciones 1-3.

5. El uso de la composición, de la preparación combinada o de la forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la elaboración de un medicamento.

6. El uso de la composición, de la preparación combinada o de la forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del vasoespasmo arterial.