Composiciones farmacéuticas.

Una solución farmacéutica para administración usando un aparato de administración de la medicación para tratar un trastorno respiratorio que comprende:

(a) un componente propelente licuado que comprende esencialmente o consiste en su totalidad en 1,1- difluroetano (R-152a);

(b) de 1,0 a 20,0% en peso de etanol en base al peso total de la solución farmacéutica; y

(c) un componente de fármaco disuelto en la mezcla de propelente/etanol que comprende al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en dipropionato de beclometasona (BDP) y propionato de fluticasona (FP).

Composiciones farmacéuticas La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un fármaco, propelente 1, 1difluoroetano (R-152a) y etanol que es adecuada para la administración del fármaco, especialmente desde un recipiente aerosol presurizado usando un inhalador de dosis medida (MDI) .

Los MDI son el tipo más significativo de sistema de administración de fármaco por inhalación y son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Estos son diseñados para administrar, según demanda, una cantidad discreta y exacta de un fármaco al tracto respiratorio de un paciente usando un propelente licuado en el que se disuelve, suspende o dispersa el fármaco. El diseño y operación de MDI se describe en muchos libros de texto convencionales y en la literatura de patentes. Sin embargo, todos ellos comprenden un recipiente presurizado que aloja la formulación de fármaco, una boquilla y un ensamblaje de válvula que es capaz de dispensar una cantidad controlada del fármaco a través de la boquilla cuando es activada. Todos estos componentes se localizan de forma típica en una carcasa que está equipada con una pieza bucal. La formulación de fármaco comprenderá un propelente, en el que se disuelve, suspende o dispersa el fármaco, y puede contener otros materiales tales como codisolventes, tensioactivos y conservantes.

Con el fin de que un propelente funcione satisfactoriamente en MDI, se necesita que presente un número de propiedades. Estas incluyen un punto de ebullición y de presión de vapor apropiados, de modo que pueda licuarse en un recipiente cerrado a temperatura ambiente pero que desarrolle una presión suficientemente alta cuando el MDI sea activado para administrar el fármaco como una formulación atomizada, incluso a temperaturas ambiente bajas. Adicionalmente el propelente debería ser de toxicidad aguda y crónica baja y presentar una alto umbral de sensibilización cardiaca. Debería presentar un alto grado de estabilidad química en contacto con el fármaco, el recipiente y los componentes metálicos y no metálicos del dispositivo MDI, y presentar una baja propensión a extraer sustancias de bajo peso molecular de cualquier material elastomérico o cualquier otro material polimérico en el dispositivo MDI. El propelente debería por tanto ser capaz de mantener el fármaco en una solución homogénea, en una suspensión estable o en una dispersión estable durante un tiempo suficiente. Cuando el fármaco está en suspensión en el propelente, la densidad del propelente líquido es de forma deseable similar a la del fármaco sólido con el fin de evitar la bajada rápida o flotación de las partículas de fármaco en el líquido. Finalmente, el propelente no presentaría un riesgo de inflamabilidad significativo para el paciente en uso. En particular, debería formar una mezcla no inflamable o de baja inflamabilidad cuando se mezcla con air en el tracto respiratorio.

El diclorodifluorometano (R-12) posee una combinación adecuada de propiedades y fue durante muchos años el propelente para MDI más ampliamente usado, frecuentemente mezclado con triclorofluorometano (R-11) . Debido a la preocupación internacional en relación a clorofluorocarbonos (CFC) total o parcialmente halogenados, tales como diclorodifluorometano y triclorofluorometano, que dañaban la capa protectora de ozono de la tierra, muchos países llegaron a un acuerdo, el Protocolo de Montreal, que estipula que su fabricación y uso debería restringirse de forma importante y eventualmente abandonarse su uso por completo. El diclorodifluorometano y triclorofluorometano se dejaron de usar para uso en refrigeración en los años 90, pero aún se usan en alguna medida en el sector de los MDI como una consecuencia de una excepción de uso esencial en el Protocolo de Montreal.

Se introdujo 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (R-134a) como un refrigerante de sustitución del R-21 y propelente para MDI. Se introdujo también 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano (R-227ea) como un sustituyente de R-12 en sectores de control de fuego (por ejemplo, salas informáticas) y en MDI y se mezcla a veces con R-134a para estas aplicaciones.

Aunque R-134a y R-227ea presentan bajos potenciales de agotamiento de ozono (ODP) estos presentan potenciales de calentamiento global (GWP) de 1430 y 3220 respectivamente, que se consideran hoy en día demasiado altos por algunos organismos regulatorios, especialmente para usos dispersivos cuando se administran a la atmósfera.

Un sector industrial que ha recibido particular atención recientemente ha sido el sector del acondicionamiento de automóviles donde el uso de R-134a ha ido bajo control regulatorio como un resultado de las regulaciones europeas F-Gas. La industria está desarrollando un número de posibles alternativas a R-134a en acondicionamiento de aire de automoción y otras aplicaciones que presentan un menor potencial de efecto invernadero (GWP) así como también un bajo potencial de eliminación de ozono (ODP) . Muchas de estas alternativas incluyen hidrofluoropropenos, especialmente los tetrafluoropropenos tales como 2, 3, 3, 3-tetrafluoropropeno (R-1234yf) y 1, 3, 3, 3-tetrafluoropropeno (R-1234ze) .

Si bien las alternativas propuestas para R-134a presentan un bajo GWP, el estado toxicológico de muchos de los componentes, tales como algunos de los fluoropropenos, no está claro y probablemente no sean aceptables para uso en el sector de MDI durante muchos años en absoluto.

Hay también otros problemas con R-134a y R-227ea. La mayor parte de los compuestos activos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma, no tienden a disolverse bien en R-134a o R-227ea y tienen que ser manipulados como suspensiones en el propelente. Las suspensiones dan lugar a un número de

problemas, tales como bloqueo de boquilla, aglomeración y sedimentación, este último problema es esencial para agitar el MDI antes del uso para asegurar que el fármaco se distribuye de forma uniforme en el propelente. Además si el compuesto activo farmacéutico sedimenta rápidamente tras la re-suspensión en el propelente, como es frecuentemente el caso, entonces la composición de propelente/fármaco debería administrarse del MDI al poco tras la agitación con el fin de asegurar que la dosis que se administra contenga una concentración efectiva del compuesto farmacéuticamente activo.

El problema de la poca disolución de fármacos se ha solventado incluyendo un disolvente vehículo en la composición en la que el fármaco es soluble, tal como etanol, y/o añadiendo un tensioactivo a la composición para producir una suspensión más estable. Sin embargo, ninguna de estas soluciones es ideal. En particular, pueden tender a perjudicar la eficiencia del proceso de atomización y la calidad del aerosol que se administra del MDI. Por ejemplo, disolventes vehículo tal como etanol pueden tender a dar un aerosol grueso que presenta tamaños de gotas que son demasiado grandes para la penetración aceptable en los pasos bronquiales profundos del pulmón. Además, altos niveles de etanol pueden presentar irritación inaceptable para la boca y la garganta, especialmente con usuarios jóvenes. Claramente sería ventajoso usar los niveles mínimos de etanol requeridos con el fin de producir una formulación en solución aceptable.

Existe la necesidad de una formulación en aerosol para MDI que presente un GWP reducido en comparación con R134a y R-227ea, que presente rendimiento de inflamabilidad y toxicidad aceptable y que forme suspensiones o soluciones estables con un conjunto de compuestos activos farmacéuticos y con irritación reducida.

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de un propelente que comprende esencialmente y que comprende preferiblemente en su totalidad 1, 1-difluoroetano (R-152a) en una composición farmacéutica que comprende un fármaco, el propelente y etanol con el fin de reducir la cantidad de etanol requerida para disolver el fármaco en la composición farmacéutica en comparación con la cantidad que sería necesaria si se usa 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (R-134a) como el propelente.

De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso en una composición farmacéutica que comprende un fármaco, un propelente y etanol que se diseña para ser administrada usando un dispositivo de administración de la medicación y especialmente un inhalador de dosis medida de un propelente constituido esencialmente y que comprende preferiblemente en su totalidad 1, 1-difluoroetano (R-152a) con el fin de reducir la cantidad de etanol requerida para disolver el fármaco en la composición farmacéutica en comparación con la cantidad que sería necesaria si se usa 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (R-134a)... [Seguir leyendo]

1. Una solución farmacéutica para administración usando un aparato de administración de la medicación para tratar un trastorno respiratorio que comprende:

(a) un componente propelente licuado que comprende esencialmente o consiste en su totalidad en 1, 1difluroetano (R-152a) ;

(b) de 1, 0 a 20, 0% en peso de etanol en base al peso total de la solución farmacéutica; y

(c) un componente de fármaco disuelto en la mezcla de propelente/etanol que comprende al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en dipropionato de beclometasona (BDP) y propionato de fluticasona (FP) .

2. La solución farmacéutica de la reivindicación 1, en la que al menos 95% en peso del componente propelente es 1, 1-difluoroetano (R-152a) en base al peso total del componente propelente.

3. La solución farmacéutica de la reivindicación 1, en la que al menos 98% en peso del componente propelente es 1, 1-difluoroetano (R-152a) en base al peso total del componente propelente.

4. La solución farmacéutica de la reivindicación 1, en la que al menos 99% en peso del componente propelente es 1, 1-difluoroetano (R-152a) en base al peso total del componente propelente.

5. La solución farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el componente propelente es en su totalidad 1, 1difluoroetano (R-152a) .

6. La solución farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende esencialmente los componentes (a) , (b) y (c) ,

7. La solución farmacéutica de la reivindicación 6, en al que al menos 95% en peso de la solución está constituida por componentes (a) , (b) y (c) .

8. La solución farmacéutica de la reivindicación 6, en al que al menos 98% en peso de la solución está constituida por componentes (a) , (b) y (c) .

9. La solución farmacéutica de la reivindicación 6, en al que al menos 99% en peso de la solución está constituida por componentes (a) , (b) y (c) .

10. La solución farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la totalidad de la solución está constituida por componentes (a) , (b) y (c) .

11. La solución farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el etanol comprende de 1, 0 a 12, 0% en peso del peso total de la solución farmacéutica.

12. La solución farmacéutica de la reivindicación 11, en la que el etanol comprende de 1, 0 a 6, 0% en peso del peso total de la solución farmacéutica.

13. Un inhalador de dosis medida (MDI) equipado con un recipiente aerosol presurizado que contiene una solución farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. El uso de un propelente que comprende esencialmente o consiste en su totalidad en 1, 1-difluoroetano (R-152a) en una composición farmacéutica que comprende un fármaco, el propelente y etanol con el fin de reducir la cantidad de etanol requerido para disolver el fármaco en la composición farmacéutica en comparación con la cantidad que sería necesaria si se usara 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (R-134a) como el propelente.

15. El uso en una composición farmacéutica que comprende un fármaco, un propelente y etanol que está diseñada para ser administrada usando un dispositivo de administración de la medicación de un propelente que consiste esencialmente en su totalidad en 1, 1-difluoroetano (R-152a) con el fin de reducir la cantidad de etanol requerida para disolver el fármaco en la composición farmacéutica en comparación con la cantidad que sería necesaria si se usara 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (R-134a) como el propelente.