Inhibidores de proteínas quinasas.

Un compuesto según la fórmula general Ia**Fórmula**

en donde

R9 es -NR5R6 o R8

R5 y R6 independientemente entre si son hidrógeno,

alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4 o alquenilo de C3-4, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8-alquilo de C1-4 o heterocicloalquilo de C4-7-alquilo de C0-4, arilo de C4-7- alquilo de C1-4, heteroarilo de C4-7-alquilo de C0-4 o

en donde R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos también pueden formar un heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros,

en donde dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo está además opcionalmente sustituido por hasta 2 radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, aminocarbonilo, alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-O-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-O- y -NR5R6;

R8 es alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4 o alquenilo de C3-4, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8-alquilo de C1-4 o heterocicloalquilo de C4-7-alquilo de C0-4;

en donde dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo o alquilo está además opcionalmente sustituido por hasta 2 radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-O-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-O- y -NR5R6;

R2 es uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno e hidrógeno;

R3a representa hidrógeno, halo o alcoxi de C1-4;

R3b representa hidrógeno;

R3c representa hidrógeno o halógeno;

R4a representa hidrógeno; y

R4b representa hidrógeno o metilo;

o un compuesto seleccionado de los derivados N-óxidos, las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos.

Inhibidores de proteínas quinasas Antecedentes de la invención

Las proteínas quinasas dependientes de ciclínas ("CDK") constituyen una familia de enzimas bien conservadas que desempeñan múltiples papeles en la célula, tal como la regulación del ciclo celular y control transcrlpclonal (Science 1996, Vol. 274:1643-1677; Ann. Rev.Cell Dev. Biol., 1997, 13:261-291).

Algunos miembros de la familia, tal como CDK1, 2, 3, 4 y 6 regulan la transición entre diferentes fases del ciclo celular, tal como la progresión de un estadio de quiescencia en G1 (el hueco entre la mitosis y el Inicio de la replicación de ADN para una nueva ronda de división celular) a S (el periodo de síntesis activa de ADN), o la progresión de fase G2 a M, en la que se produce mitosis activa y división celular. Otros miembros de esta familia de proteínas, incluyendo CDK7, 8 y 9 regulan puntos clave en el ciclo de transcripción, mientras que CDK5 desempeña un papel en la función celular neuronal y secretora.

Los complejos de CDK se forman mediante la asociación de una subunidad reguladora de ciclina (por ejemplo, ciclina A, B1, B2, D1, D2, D3, y E) y una subunidad quinasa catalítica (por ejemplo cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 y CDK6). Como Implica el nombre, las CDK muestran una dependencia absoluta en la subunidad de ciclina para fosforilar sus sustratos diana, y diferentes pares quinasa/ciclina funcionan para regular la progresión a través de partes específicas del ciclo celular.

CDK9 junto con sus clcllnas asociadas (ciclina T1, T2a, T2b o K) constituye el componente catalítico del complejo positivo de proteína quinasa P-TEFb que funciona durante la fase de elongación de la transcripción fosforilando el dominio carboxilo terminal (CTD) de la mayor subunldad de la ARN polimerasa II. P-TEFb actúa junto con el factor de transcripción positivo NíkB así como factores de transcripción negativos, superando de esta manera un bloqueo de la elongación transcripcional (Liu y Herrmann 25).

Se sabe que la disregulación del ciclo celular, que es una de las características capitales de las células neoplásicas, está estrechamente asociada con la alteración genética y desregulación de las CDK y sus reguladores, lo que sugiere que los inhibidores de CDK pueden ser útiles como sustancias terapéuticas para enfermedades proliferativas, tal como cáncer. Por tanto, los inhibidores de molécula pequeña que se dirigen a CDK han sido el foco de interés extenso en la terapia contra el cáncer (Current Opinión in Pharmacology, 23(3): 362-37). La capacidad de inhibir la progresión del ciclo celular sugiere un papel general para los inhibidores de molécula pequeña de las CDK como sustancias terapéuticas para enfermedades proliferativas, tal como cáncer. Mientras que la inhibición de las CDK relacionadas con el ciclo celulares claramente relevante en aplicaciones de oncología, este puede no ser el caso para la inhibición de las CDK que regulan la ARN polimerasa. Recientemente, la inhibición de la función de CDK9/ciclina T se ha conectado a la prevención de la replicación del VIH y por tanto el descubrimiento de nueva biología de CDK continúa abierto a nuevas indicaciones terapéuticas para Inhibidores de CDK (Sausville, E.A. Trends Molec. Med. 22, 8, S32-S37), tal como, por ejemplo, Infecciones víricas (documento WO 2/141). Los inhibidores de CDK también se podrían concebiblemente usar para tratar otras afecciones tal como enfermedades inmunológicas y enfermedades neurodegenerativas, entre otras.

Se han descrito más de 5 inhibidores de CDK farmacológicos, algunos de los cuales tienen potente actividad antitumoral (Current Opinión in Pharmacology, 23(3): 362-37). Se puede encontrar una revisión completa sobre los inhibidores conocidos de CDK en Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23, 42(19):2122-2138.

El uso de derivados de 2-anilino-4-fenilpirimidina como Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer se ha descrito en el documento WO 25/12262. Además, se han descrito derivados de 2-piridinilamino-4-tiazolil-pirimidina para el tratamiento de cáncer, etc., en el documento WO 25/12298. Se conoce el uso de 4,5-dihidro-tlazolo, oxazolo e ¡m¡dazolo[4,5-h]qulnazolin-8-ilam¡nas como inhibidores de proteínas quinasas del documento WO 25/5438. Además, se han divulgado derivados de indolinona y derivados de indurribina, que son útiles como Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas en los documentos WO 2/81445 y WO 2/74742. Además, se han descrito Inhibidores de CDK para varias aplicaciones terapéuticas en el documento W25/26129.

Los inhibidores conocidos de CDK se pueden clasificar según su capacidad para Inhibir CDK en general o según su selectividad para una CDK específica. Flavopiridol, por ejemplo, actúa como una "pan" antagonista de CDK y no es particularmente selectivo para una CDK específica (Current Opinión ¡n Pharmacology, 23(3): 362-37). Se sabe que los inhibidores de CDK basados en purina, tal como olomuclna, roscovltlna, purvanololes y CGP74514A muestran una mayor selectividad paras las CDK 1, 2 y 5, pero no muestran actividad Inhibitoria contras las CDK 4 y 6 (Current Opinión in Pharmacology, 23(3): 362-37). Además, se ha demostrado que los Inhibidores de CDK basados en purina tal como roscovitina pueden ejercer efectos antiapoptóticos en el sistema nervioso (Pharmacol Ther 22, 93:135-143) o prevenir la muerte neuronal en enfermedades neurodegenerativas, tal como la

enfermedad de Alzheimer (Biochem Biophys Res Commun 22 (297): 1154-1158; Trends Pharmacol Sc¡ 22 (23):417-425).

Dado el tremendo potencial de dirigirse a las CDK para la terapia de afecciones tal como enfermedades proliferativas, inmunológicas, infecciosas, cardiovasculares y neurodegenerativas, el desarrollo de moléculas pequeñas como Inhibidores selectivos de CDK particulares constituye un fin deseable.

La presente invención proporciona inhibidores de molécula pequeña novedosos de quinasas dependientes de ciclinas. Preferiblemente, dichos inhibidores de molécula pequeña muestran una potencia aumentada para inhibir una CDK particular, en particular CDK9. Dichos inhibidores de molécula pequeña pueden tener una utilidad terapéutica para el tratamiento de afecciones tales como enfermedades proliferativas, inmunológicas, neurodegenerativas, infecciosas y cardiovasculares. Además, se ha mostrado que sorprendentemente los inhibidores de molécula pequeña de la presente invención ejercen un efecto beneficioso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de cualquier tipo de dolor.

Los tratamiento actuales para el dolor son solo parcialmente eficaces, y muchos también producen efectos secundarios debilitantes o peligrosos. Por ejemplo, muchos de los analgésicos tradicionales usados para tratar el dolor grave inducen efectos secundarios debilitantes tal como náusea, mareo, estreñimiento, hipoventilación, y disfunción cognitiva (Brower, 2).

Aunque ya hay un amplio panel de medicamentos aprobados contra el dolor como analgésicos no narcóticos, analgésicos opiáceos, bloqueantes de canales de calcio, relajantes musculares, y corticoesteroides sistémicos disponibles, dichos tratamiento permanecen simplemente empíricos y, mientras que pueden aliviar los síntomas del dolor, no producen el alivio completo en la mayoría de los casos. Esto también se debe al hecho de que los mecanismos subyacentes al desarrollo de los diferentes tipos de dolor aún se entienden mal. Los investigadores están solo empezando a apreciar la complejidad y diversidad de los sistemas de señalización usados para transmitir impulsos nerviosos para cada tipo de dolor.

Generalmente, el dolor se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o se describe en términos de tal daño, según la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés). Específicamente, el dolor se puede producir como dolor agudo o crónico.

El dolor agudo se produce durante breves periodos de tiempo, típicamente menos de 1 mes y está asociado con trastornos temporales. Es una respuesta natural del cuerpo para dejar que el huésped sea consciente de alteración fisiológica o bioquímica que podría producir daño adicional en un corto periodo de tiempo. Se siente cuando estímulos nocivos estimulan los nocirreceptores mecánicos y/o térmicos de alto umbral en terminaciones nerviosas periféricas y los potenciales de acción provocados en fibra aferentes ligeramente mielinizadas (A6) y/o amielínicas (C) alcanzan un cerebro consciente. Dichos estímulos nocivos pueden estar proporcionados por lesión, cirugía, enfermedad, traumatismo o procedimientos médicos dolorosos. El dolor agudo habitualmente desaparece cuando... [Seguir leyendo]

Un compuesto según la fórmula general la

R9 es -NR5R6 o R8

R5 y R6 independientemente entre si son hidrógeno, alquilo de Cm, hidroxi-alquilo de C1.4O alquenilo de C3-4, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8-alquilo de C1.4 o heterocicloalquilo de C4-7-alquilo de C-4, arilo de C4-7- alquilo de C1.4, heteroarilo de C4.7-alquilo de Co-4 o

en donde R5 y R6 junto con el átomo de N al que están unidos también pueden formar un heterocicloalquilo de

a 8 miembros,

en donde dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo o alquilo está además opcionalmente sustituido por hasta 2 radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hldroxi, aminocarbonilo, alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1.4, alquilo de C-M-O-alquilo de C1.4, alquilo de C1.4-O- y -NRSR6;

R8 es alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C2-4 o alquenilo de C3.4, cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8-alqullo de C1-4 o heterocicloalquilo de C4-7-alqullo de C.4;

en donde dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo o alquilo está además opcionalmente sustituido por hasta 2 radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de C1.4, hidroxi-alquilo de C1.4, alquilo de Ci-4-O-alqullo de C1.4, alquilo de C1.4-O- y -NRSR6;

R2 es uno o dos sustituyeles independientemente seleccionados de halógeno e hidrógeno;

R3a representa hidrógeno, halo o alcoxi de Ci_4;

R3b representa hidrógeno;

R3c representa hidrógeno o halógeno;

R4a representa hidrógeno; y R4b representa hidrógeno o metilo;

o un compuesto seleccionado de los derivados N-óxidos, las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos.

El compuesto según la reivindicación 1

en donde:

R2 es hidrógeno o halógeno;

R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo o alquilo de C1.4 opcionalmente sustituido con hidroxilo o dialquilamino;

y R8 es hidroxi-alquilo de C2-4;

o un compuesto seleccionado de los derivados N-óxidos, las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos.

El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde R3a representa metoxi o isopropoxi.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R9 representa NR5R6.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R9 representa R8

6. El compuesto según la reivindicación 4 en donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, metilo,

clclopropilo, 2-hldroxletllo, 2-dlmetilaminoetllo o 3-dlmetllamlnopropilo.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde R4b representa hidrógeno.

8. El compuesto según la reivindicación 1, que se elige del grupo que consiste en:

{3-[4-(2-Metoxi-fen¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-ilamino]-fen¡l}-metanosulfonam¡da (Compuesto 1); {3-[4-(2-lsopropox¡-fen¡l)-p¡r¡m¡din-2-ilamino]-fen¡l}-metanosulfonam¡da (Compuesto 2); C-{3-[4-(2-Metox¡-fen¡l)-p¡rlm¡d¡n-2-ilamino]-fen¡l}-N,N-d¡met¡lmetanosulfonam¡da (Compuesto 3); C-{3-[4-(2-Metoxi-fen¡l)-p¡rlm¡d¡n-2-ilamino]-fen¡l}-N-met¡l-metanosulfonam¡da (Compuesto 4); {3-[4-(4-Fluoro-2-metox¡-fen¡l)-p¡rimidin-2-ilam¡no]-fen¡l}-metanosulfonam¡da (Compuesto 5);

N-Ciclopropil-C-{3-[4-(2-metox¡-fenil)-pirim¡d¡n-2-¡lam¡no]-fen¡l}-metanosulfonam¡da (Compuesto 6);

N-(2-Hidroxi-etil)-C-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no]-fen¡l}-metanosulfonamida (Compuesto 7);

N-(2-Hidroxi-etil)-C-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-p¡rlm¡d¡n-2-¡lam¡no]-fen¡l}-N-met¡l-metanosulfonamida (Compuesto 8);

2-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-p¡rlm¡d¡n-2-ilamino]-fen¡lmetanosulfon¡l}-etanol (Compuesto 9);

{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-5-met¡l-p¡rlmidin-2-¡lam¡no]-fen¡l}-metanosulfonam¡da (Compuesto 13);

N-(2-Hidroxi-etil)-C-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-N-metil-metanosulfonamlda (Compuesto 14);

2-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-5-metil-pirimidin-2-ilamino]-fenilmetanosulfonil}-etanol (Compuesto 15);

y los derivados N-óxidos, las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos (por ejemplo, hidratos) de tales compuestos.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso médico.

1. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para su uso en el tratamiento de cualquier tipo de dolor, trastornos inflamatorios, enfermedades inmunológicas, enfermedades proliferativas, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.

11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde cualquier tipo de dolor comprende dolor crónico, dolor inflamatorio y/o neuropático.

12. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 junto con un soporte farmacéuticamente aceptable.