Proceso para preparar nebivolol.

Un proceso para la desbencilación de un compuesto de fórmula (II) **Fórmula**

que comprende hacer reaccionar dicho compuesto con ácido fórmico en presencia de un catalizador a base de paladio;

donde la desbencilación se lleva a cabo en presencia de sec-butanol.

Proceso para preparar nebivolol

La presente invención se refiere a un proceso para preparar Nebivolol y más particularmente, a un proceso 5 mejorado de desbencilación de un compuesto de fórmula

útil para preparar nebivolol dotado de gran pureza.

El nebivolol (en lo sucesivo, NBV) , es una mezcla de cantidades iguales de [2S [2R* [R [R*]]]] α, α'-[imino-bis 10 (metileno) ] bis [6-fluoro-croman-2-metanol] (en lo sucesivo d-NBV) de fórmula (IA)

y su enantiómero [2R [2S* [S [S*]]]] (en lo sucesivo /-NBV) de fórmula (IB)

El nebivolol se caracteriza por sus propiedades bloqueadoras β-adrenérgicas y es útil para tratar la hipertensión esencial. Tiene propiedades básicas y se puede convertir en sus sales de adición a través del tratamiento con ácidos adecuados. La sal de adición del ácido clorhídrico es el producto comercializado.

Se sabe que la síntesis de estructuras moleculares de α, α'-[imino-bis (metileno) ] bis [croman-2-metanol] es un 20 desafío para los técnicos a causa de los cuatro átomos de carbono asimétricos que producen una mezcla de 16 estereoisómeros (en caso de sustituciones asimétricas) o una mezcla de 10 estereoisómeros (en caso de sustituciones simétricas) . Como es evidente a partir de la presencia de simetría en la estructura del nebivolol, se pueden generar un total de 10 estereoisómeros.

La bibliografía informa sobre varios procesos para la preparación de nebivolol.

La patente EP 145067 (Janssen Pharmaceutica NV) describe un método para preparar NBV que comprende sintetizar mezclas de diastereoisómeros de derivados epoxídicos de cromano.

Dichos derivados epoxídicos representan productos intermedios clave del proceso que se combinan adecuadamente para dar un compuesto de fórmula

en el que R1 es hidrógeno, C1-6 alquilo, arilo, aril-C1-6-alquilo, C1-12 alquilcarbonilo o arilcarbonilo.

La descripción de la patente informa que el compuesto de fórmula I en el que R1 es un radical fenilmetilo se puede convertir en un compuesto de fórmula I en el que R1 es hidrógeno según procedimientos de hidrogenólisis conocidos en el área. En particular, en el ejemplo 23 una mezcla de 3 partes de compuesto (A+A+) α, α'-[[ (fenilmetil) imino]-bis (metileno) ] bis [3, 4-deshidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] y ciento veinte partes de metanol se hidrogenan a presión atmosférica y a temperatura ambiente con dos partes de paladio sobre carbón (10%) . La 40 patente EP0334429 (Janssen Pharmaceutica NV) describe fundamentalmente el mismo proceso de síntesis consignado en la patente anterior y apunta particularmente a la preparación de los isómeros ópticos simples (R, S, S, S) y (S, R, R, R) de NBV.

En este caso, la desprotección del grupo amino se describe como accionable a través de procedimientos de 45 hidrogenación catalítica como paladio o platino sobre carbón en un solvente adecuado. En el ejemplo 3, una mezcla de tres partes y media de derivado bencílico y doscientas cincuenta partes de 2-metoxi etanol se hidrogenan a presión atmosférica y a temperatura ambiente con dos partes de paladio sobre carbón (10%) .

Las solicitudes de patente internacionales WO 2008/010022 (Cimex Pharma AG y University of Zurich) , WO 2006/025070 (Torrent Pharmaceutical Ltd) , WO 2006/016376 (Hetero Drugs Ltd.) y WO 2004/041805 (Egis 5 Gyogyszergyar RT) describen procesos alternativos para preparar NBV en forma racémica y/o sus enantiómeros puros, en las que se estipulan procesos de desbencilación a través de la hidrogenación catalítica según el estado anterior de la técnica. Básicamente, el grupo bencilo es eliminado mediante una hidrogenación clásica en presencia de catalizador (Pd/C) .

La solicitud de patente internacional en trámite WO 2008/064827 a nombre de los mismos solicitantes describe un proceso para preparar nebivolol y en particular, un proceso para preparar d-nebivolol y su enantiómero l-nebivolol o sales de éste partiendo de 2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-carbaldehído y un reactivo de Grignard. Los pasos j/u describen la desprotección de un derivado N-bencílico de nebivolol (fórmula Xa o Xb) según técnicas conocidas, preferentemente, a través de hidrogenación catalítica. La solicitud de patente estipula además que se puede generar 15 hidrógeno molecular in situ empleando fuentes alternativas como ácido fórmico, formiato de amonio, ácido fosfórico, ciclohexeno y ciclohexadieno, bajo condiciones catalíticas de reducción por transferencia de hidrógeno. El ejemplo 10 de la misma solicitud de patente describe la preparación de [2S, R, 2'R, α'R]-α, α'-[imino bis-metileno]bis [6-fluoro-3, 4-deshidro-2H-1-benzopiran-2-metanol] en forma de sal de formiato del correspondiente derivado N-bencílico por tratamiento con formiato de amonio en presencia de Pd/C (10% en peso) y metanol. 20

Por consiguiente, se sabe en el área que los grupos amino protegidos se pueden desbencilar mediante el uso de hidrógeno molecular en presencia de un catalizador a base de un metal de transición. No obstante, un inconveniente importante asociable al uso de dichos métodos es que con muchos sustratos sometidos a condiciones de hidrogenación, pueden producirse reacciones indeseadas que conducen a la formación de subproductos de la 25 reacción y como consecuencia, reducen la pureza y el rendimiento del producto final. Por ejemplo, se sabe que el proceso de hidrogenólisis de los grupos bencilo protegidos en presencia de grupos aromáticos halogenados no es quimioselectiva, resultando en la obtención de compuestos deshalogenados en cantidades inaceptables desde el punto de vista industrial (>1%) .

Un método alternativo útil para la hidrogenación de compuestos orgánicos es el método conocido de hidrogenación catalítica por transferencia de hidrógeno o CTH (por sus siglas en inglés) , que difiere de los métodos clásicos mencionados anteriormente en que los átomos de hidrógeno derivan de compuestos identificados como dadores de hidrógeno. Dichos CTH se pueden llevar a cabo en condiciones moderadas y, por encima de todo, han probado ser selectivos en la desbencilación de sustratos protegidos que contienen, además, grupos aromáticos 35 halogenados.

Sin embargo, un aspecto asociable a los métodos de CTH es el hecho de que son quimioselectivos, tienen el inconveniente de ser lentos y no conducir a conversiones completas y, por lo tanto, de ser generalmente poco compatibles o al menos poco productivos a nivel industrial. Una de las posibles causas está representada por el 40 envenenamiento progresivo de la catálisis por las aminas que se generan como productos de la reacción de N-desbencilación.

Por consiguiente, sería deseable estudiar métodos de desbencilación alternativos, que permitan superar los inconvenientes de los procesos descritos por el estado anterior de la técnica. 45

En la actualidad hemos encontrado, sorprendentemente, un método simple y eficiente de hidrogenación de productos intermedios útil para preparar NBV, que prevé una CTH a través del uso de ácido fórmico como fuente de hidrógeno in situ.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es un proceso para la desbencilación de un compuesto de fórmula

que comprende hacer reaccionar dicho compuesto con ácido fórmico en presencia de un catalizador a base de paladio; donde la desbencilación se lleva a cabo en presencia de sec-butanol. 55

En la presente invención, con residuo Bn se quiere dar a entender un grupo bencilo (fenilmetilo) como se conoce en el área.

El compuesto de fórmula II se puede preparar según técnicas conocidas, por ejemplo, según los procesos 60

descritos en las solicitudes de patente internacional y las patentes EP 0145067, EP0334429, WO 2006/016376, WO 2008/064827 y WO 2008/064826.

Preferentemente, el proceso objeto de la presente invención se aplica al compuesto de fórmula II en forma de un enantiómero simple RSSS (derivado bencílico de l-NBV) o SRRR (derivado bencílico de d-NBV) así como, aún 5 más preferentemente, a la mezcla racémica (±) [R*, S*, S*, S*] del mismo.

La desprotección de grupos bencilo a través de la hidrogenación por transferencia de hidrógeno es conocida en el área.

Generalmente, la reacción de un compuesto de fórmula II con ácido fórmico en presencia de un catalizador a base de paladio se lleva a cabo en presencia de uno o más solventes orgánicos opcionalmente mezclados.

Según la presente invención se usa sec-butanol como solvente de la reacción.

La desbencilación de la invención también se puede llevar a cabo en masa.

Los catalizadores a base de Pd útiles... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la desbencilación de un compuesto de fórmula (II)

que comprende hacer reaccionar dicho compuesto con ácido fórmico en presencia de un catalizador a base de 5 paladio;

donde la desbencilación se lleva a cabo en presencia de sec-butanol.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el catalizador es Pd/C.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el catalizador es Pd/C tipo húmedo.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el catalizador es 5% en peso de Pd/C.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el catalizador se usa en una cantidad comprendida entre 15 2 y 10% en peso con relación al sustrato.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la desbencilación se lleva a cabo a una temperatura de alrededor de 70 °C.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la relación molar ácido fórmico/sustrato es 3:1.

8. Un proceso para la síntesis de nebivolol o de una sal de adición de éste que comprende la desbencilación de un compuesto de fórmula II con ácido fórmico en presencia de un catalizador a base de paladio según la reivindicación 1. 25

9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que un compuesto de fórmula II está presente en forma de una mezcla racémica (±) [R*, S*, S*, S*].

10. Un proceso para la síntesis de nebivolol o de una sal de adición de éste con una pureza del menos 99.9% en 30 peso, que comprende una desbencilación según la reivindicación 1.

11. Un proceso para la síntesis de nebivolol o de una sal de adición de éste que contenga menos de 0.1% en peso de "des-F" nebivolol, que comprende una desbencilación según la reivindicación 1.