Nueva composición para el tratamiento de la trombocitemia esencial.

Una composición farmacéutica libre de revestimiento gástrico que comprende anagrelida HCl,

un polímero no dependiente del pH y un ácido soluble en agua farmacéuticamente aceptable, en donde el polímero no dependiente del pH se selecciona del grupo de poliacrilácidos, derivados de celulosa o poliacrilamidas, preferiblemente es CarbopolTM y en donde la cantidad de polímero no dependiente del pH es de 1,5 a 2,5 veces la de anagrelida (p/p).

Nueva composición para el tratamiento de la trombocitemia esencial

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica que comprende el clorhidrato de anagrelida en combinación con un polímero no dependiente del pH y un ácido soluble en agua farmacéuticamente aceptable y su uso para el tratamiento de la trombocitemia esencial.

La trombocitemia primaria es una enfermedad hematopoyética mieloproliferativa clonal o policlonal y se diagnostica en el 12% de los pacientes con trombocitosis.

La trombocitemia esencial (TE) es el diagnóstico en el 45% de los pacientes con trombocitosis primaria (1). Con el fin de diferenciar claramente TE de la policitemia vera (PV) y de la mielofibrosis (MF), criterios diagnósticos fueron definidos por el grupo de estudio de la policitemia vera, (2) y posteriormente refinados por las directrices para el diagnóstico de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (3, 4).

Las directrices para el diagnóstico de la OMS refinaron el criterio de diagnóstico PVSG para TE mediante la inclusión de la histopatología de la médula espinal y la densidad de fibra argirofílica (reticulina y colágeno) para diferenciar TE de las primeras etapas pre-fibróticas de la mielofibrosis idiopática (FMI) (5, 6, 7).

En los pacientes con trombocitosis secundaria, el número de plaquetas por encima de 1.5./pl representa un factor de riesgo independiente para eventos tromboembólicos y hemorrágicos (8). Factores de riesgo independientes adicionales son una historia de tromboembolismo o sangrado, síntomas microvasculares y edad superior a los 65 años (9, 1, 11, 12, 13). Las manifestaciones clínicas varían desde síntomas leves, tales como dolor de cabeza, mareos y trastornos visuales a complicaciones potencialmente mortales, tales como la trombosis, hemorragia y accidente cerebrovascular. El riesgo estimado de episodios trombóticos es de 6,6% por paciente y año, que se incrementa hasta el 15% por paciente y año en los pacientes mayores de 6 años (14) y es mayor en pacientes con historia previa de episodios oclusivos (1).

En general se acepta que los pacientes de alto riesgo deben recibir tratamiento de disminución plaquetaria. Alrededor del 5% de los pacientes presentan antecedentes de trombosis o hemorragia en el momento del diagnóstico y caen en la categoría de alto riesgo (15). Teniendo en cuenta todos los factores de riesgo independientes tales como el recuento de plaquetas por encima de 1.5./pl, edad superior a 65 años y los factores de riesgo cardiovascular más del 5% de los pacientes diagnosticados con TE requieren tratamiento. Además, los pacientes sintomáticos con valores de plaquetas por debajo de 9./pl están en riesgo de complicaciones y requieren tratamiento (16). La trombosis de grandes vasos puede ocurrir en pacientes jóvenes con nivel de plaquetas de menos de 9./pl (17).

Se ha demostrado que la reducción de los recuentos de plaquetas reduce el riesgo de complicaciones clínicas (18). Por lo tanto, los recuentos de plaquetas pueden servir como un marcador sustituto para las complicaciones clínicas. Existe evidencia creciente de que los pacientes jóvenes y pacientes con recuentos de plaquetas menores de 9./pl pueden beneficiarse del tratamiento al reducirse el riesgo de complicaciones clínicas y de enfermedad vascular progresiva.

En los últimos años dos opciones de tratamiento han sido perseguidas principalmente, hidroxiurea (HU) y alfa- interferón. Sin embargo, la hidroxiurea tiene desventajas: 1. HU no es selectiva en la reducción del número de plaquetas, y afecta a otros componentes de la sangre, 2. un número creciente de informes lista graves efectos secundarios causados por HU, incluyendo la leucemia. Esto es especialmente problemático si los pacientes jóvenes son tratados durante largos períodos de tiempo. 3. Algunos pacientes son refractarios al tratamiento con HU.

El interferón alfa requiere la administración subcutánea, tiene múltiples efectos en otras líneas de células y no es bien tolerado por muchos individuos (19).

La anagrelida (imidazo(2,1-b) quinazolin-2 (3H)-ona, 6,7-dicloro-1,5-dihidromonohidro-cloruro) está actualmente registrada como una opción de tratamiento de segunda línea para los pacientes con trombocitemia. Su mecanismo de acción es selectivo para los megacariocitos y plaquetas. Se puede administrar por vía oral. No se han notificado pruebas de mutagenicidad y leucemogenicidad a largo plazo. La anagrelida ha estado aprobada en los Estados Unidos desde 1997 y en Europa desde 21. La indicación terapéutica aprobada actualmente para la anagrelida en la UE es "para la reducción del recuento plaquetario elevado en los pacientes en riesgo de trombocitemia esencial que son intolerantes a su terapia actual o cuyos elevados recuentos de plaquetas no se reducen a un nivel aceptable con su terapia actual'

( http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/xagrid/Xagrid.htm ).

La anagrelida se desarrolló originalmente como un Inhibidor de la agregación plaquetaria. Su modo de acción consiste en la inhibición de la actividad enzimática de la fosfodiesterasa del AMP cíclico de las plaquetas (2). Sin

embargo, esta actividad no media la reducción de las plaquetas. La actividad reductora de plaquetas selectiva se limita a los seres humanos, se produce a dosis mucho más bajas (21) y está mediada a través de la inhibición de la maduración de los megacariocitos (22, 23). La anagrelida no afecta la formación de colonias de megacariocitos y la supervivencia de las plaquetas a concentraciones terapéuticas (22). El mecanismo exacto de acción se desconoce actualmente. Sin embargo, los metabolitos de anagrelida parecen tener una fuerte actividad de descenso de las plaquetas y, por tanto, son susceptibles de contribuirá su acción (24, 25, 26).

La evidencia actual y relación beneficio-riesgo en la mayoría de los pacientes favorecen a la anagrelida como una opción de tratamiento adecuado en una población de pacientes más amplia. Esto también incluye a los pacientes en situación de riesgo menores de 6 años de edad que son reacios a iniciar el tratamiento con agentes que representan un riesgo potencial leucomogénlco, tal como la hidroxiurea.

La anagrelida se metaboliza extensamente in vivo y más de cinco metabolitos pueden ser identificados en la orina mediante análisis de HPLC (27). Dos de estos metabolitos se han identificados, o sea, la biológicamente activa 3- hidroxianagrelida y el inactivo 2-amino-5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazolona (también llamado RL 63) (26).

Recientes estudios preclínicos y clínicos de los aspectos farmacológicos de la anagrelida plantean importantes interrogantes en cuanto a su modo de acción y perfil de seguridad (26, 28, 29, 3, 31). Se ha sugerido que al menos un metabolito ya identificado, a saber, la 3-hidroxianagrelida, contribuye a las principales acciones farmacológicas in vivo, que son la reducción de las plaquetas y la actividad inhibidora sobre la fosfodiesterasa (PDE) 3, mientras que RL 63 carece de estas actividades (24). La anagrelida se convierte rápidamente en 3-hidroxianagrelida que alcanza niveles plasmáticos máximos aproximadamente 45 minutos más tarde en comparación con el fármaco original. Es muy probable que ambos compuestos contribuyan a la actividad farmacológica in vivo. Tanto anagrelida como 3- hidroxianagrelida se eliminan rápidamente de la sangre, y no hay evidencia de acumulación. Se tarda días o semanas hasta que se alcanza un control óptimo de las plaquetas (29, 3). Por lo tanto es poco probable que la reducción de plaquetas esté mediada por una actividad farmacológica directa. El objetivo molecular que media el efecto reductor de plaquetas de larga duración en los megacariocitos es actualmente desconocido, pero puede incluir el que la modulación de la función de c-MPL resulte en la afinidad alterada de la trombopoyetina (28). Esta hipótesis está apoyada por el hallazgo de que se tarda de 4 a 7 días después de la suspensión de anagrelida para que las plaquetas vuelvan a los valores de antes de la terapia.

Por el contrario, PDE 3 dependiente de AMPc ha sido identificada como la diana molecular que media los efectos agudos de anagrelida en el sistema cardiovascular y en la agregación plaquetaria (2). Dolor de cabeza, mareos y palpitaciones representan eventos adversos frecuentes que ocurren en cerca de 15 a 44% de los pacientes durante las primeras semanas de tratamiento y probablemente estén mediados por los ligeros efectos cardiovasculares y cerebrales de anagrelida a dosis terapéuticas. La mejora de estos efectos secundarios dentro de 2 a 3 semanas es consistente con el desarrollo de taquifilaxla (29), que también se ha observado con otros inhibidores de PDE 3 (32). Sin embargo, la tasa y la gravedad... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica libre de revestimiento gástrico que comprende anagrelida HCI, un polímero no dependiente del pH y un ácido soluble en agua farmacéuticamente aceptable, en donde el polímero no dependiente del pH se selecciona del grupo de pollacrllácidos, derivados de celulosa o poliacrilamidas, preferiblemente es Carbopol y en donde la cantidad de polímero no dependiente del pH es de 1,5 a 2,5 veces la de anagrelida (p/p).

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la anagrelida HCI está en la forma de partículas en donde al menos el 9% de dichas partículas son menores de 1 pm de diámetro.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, que comprende anagrelida HCI en una cantidad de entre ,5 y 5 mg, preferentemente entre 1 y 3,5 mg, preferentemente entre 2 y 3 mg, preferiblemente en una cantidad de 2,3 mg.

4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el poliacrilácido está presente en una cantidad de entre 1 y 1 mg, preferiblemente entre 2,5 y 5 mg, preferiblemente entre 3 y 4 mg.

5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ácido soluble en agua farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo de ácido adípico, ácido ascórblco, ácido cítrico, ácido fumárlco, ácido málico, ácido succlnlco, ácido tartárico o mezclas de los mismos.

6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el ácido soluble en agua está presente en una cantidad de entre 5 y 4 mg, preferiblemente entre 1 y 2 mg, preferentemente entre 15 y 19 mg.

7. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la anagrelida tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 5 pm.

8. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende celulosa microcristalina.

9. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de entre 1 y 15 mg, preferiblemente entre 25 y 1 mg, preferiblemente entre 7 y 8 mg.

1. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que tiene una liberación ¡n- vitro de al menos 45% después de 8 horas

11. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, que comprende anagrelida HCI, un poliacrilácido, ácido cítrico, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

12. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que está en la forma de

un comprimido.

13. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de la trombocitemia esencial.