Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de dislipidemia.
Compuestos de fórmula (I)**Fórmula**
sus formas tautoméricas,
sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, donde
'A' representa un grupo sencillo o condensado opcionalmente sustituido seleccionado entre grupos arilo, heterociclilo o cicloalquilo; 'Y' representa un enlace o grupos alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir o los grupos representados por '-U(CH2)m-' donde U representa O, S(O)o, NR4; 'm' representa números enteros de 2 a 4, 'o' representa números enteros de 0 a 2 y R4 representa H, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; 'Z' representa un grupo sencillo o condensado opcionalmente sustituido seleccionado entre grupos arilo, heterociclilo o cicloalquilo; 'X' representa un enlace, o se selecciona entre O, S(O)o o NR4; donde R4 es como se ha definido anteriormente; 'W' representa grupos alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir; R1 representa hidrógeno, grupos, opcionalmente sustituidos, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquilo; R2 representa hidrógeno, o los grupos seleccionados entre alquilo (C1- C6), arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxi (C1-C6), hidroxialquilo, tioalquilo (C1-C6), amino, aminoalquilo, alquilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R1 y R2, cuando sea posible, pueden formar juntos un anillo de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que comprende N, O, y S(O)o; R3 representa independientemente en cada aparición hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), tioalquilo (C1-C3), derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo; 'n' representa números enteros de 0-3.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IN2011/000888.
Solicitante: CADILA HEALTHCARE LIMITED.
Nacionalidad solicitante: India.
Dirección: ZYDUS TOWER SATELLITE CROSS ROADS AHMEDABAD 380 015, GUJARAT INDIA.
Inventor/es: JAIN,MUKUL,R, PINGALI,HARIKISHORE, KALAPATAPU,V. V. M. SAIRAM, MAKADIA,PANKAJ, PANDYA,VRAJESH.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/35 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P7/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular.
- C07D309/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de dislipidemia
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) , a sus formas tautoméricas, a sus estereoisómeros, a sus sales farmacéuticamente aceptables, a composiciones farmacéuticas contienen los mismos, a métodos para su preparación, al uso de estos compuestos en medicina y a los compuestos intermedios implicados en su preparación.
La presente invención se refiere a compuestos que se pueden usar para tratar enfermedades tales como hiperlipidemia y también tienen un efecto beneficioso en el colesterol.
** (Ver fórmula) **
Los compuestos de fórmula general (I) disminuyen la glucosa en sangre, disminuyen o modulan los niveles de triglicéridos y/o los niveles de colesterol y/o las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y elevan los niveles en plasma de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y por lo tanto son útiles para combatir diferentes afecciones médicas, donde tal disminución (y aumento) es beneficiosa. Por lo tanto, se podrían usar en el tratamiento y/o la profilaxis de obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, sucesos de enfermedad aterosclerótica, reestenosis vascular, diabetes y muchas otras afecciones relacionadas.
Los compuestos de fórmula general (I) son útiles para prevenir y reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, que conduce a enfermedades y afecciones tales como enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, apoplejía, enfermedades cardiacas coronarias, enfermedades cerebrovasculares, enfermedades de los vasos periféricos, y trastornos relacionados.
Estos compuestos de fórmula general (I) son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos metabólicos definidos libremente como Síndrome X. Los rasgos característicos del Síndrome X incluyen resistencia inicial a la insulina seguido de hiperinsulinemia, dislipidemia y tolerancia alterada a la glucosa. La intolerancia a la glucosa puede conducir a diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM, diabetes de Tipo 2) , que se caracteriza por hiperglucemia, que si no se controla puede conducir a complicaciones diabéticas o trastornos metabólicos causados por la resistencia a la insulina. La diabetes ya no se considera asociada únicamente al metabolismo de la glucosa, sino que afecta a parámetros anatómicos y fisiológicos, la intensidad de los cuales varía dependiendo del estadio/duración y gravedad del estado diabético. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la prevención, detención o ralentización del desarrollo o la reducción del riesgo de los trastornos mencionados anteriormente junto con las enfermedades secundarias resultantes tales como enfermedades cardiovasculares, tales como arteriosclerosis, aterosclerosis; retinopatía diabética, neuropatía diabética y enfermedades renales que incluyen nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedades renales en estadio final, tales como microalbuminuria y albuminuria, que pueden ser el resultado de hiperglucemia o hiperinsulinemia.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como inhibidores de la aldosa reductasa; para mejorar 45 las funciones cognitivas en demencia, y en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos tales como psoriasis, síndrome ovárico poliquístico (PCOS) , cáncer, osteoporosis, resistencia a la leptina, inflamación y enfermedades inflamatorias del intestino, curación de heridas, xantoma, pancreatitis, distrofia miotónica, disfunción celular endotelial e hiperlipidemia.
Antecedentes de la invención
Los niveles de colesterol LDL elevados en plasma aumentan el riesgo cardiovascular y la reducción de los niveles de LDL podría disminuir el riesgo de CVD en un porcentaje comparable (PNAS, 2009, 106, 9546-9547) . La eliminación del colesterol LDL del plasma se realiza a través de la acción de los receptores de LDL del hígado y los receptores 55 de LDL son glicoproteínas de la superficie de las células que se unen a apolipoproteína B100 (apoB100) en las partículas de LDL con una alta afinidad y median su captación endocítica (Journal of Biological Chemistr y , 2009, 284, 10561-10570) . El defecto en la eliminación hepática del colesterol y los niveles elevados en plasma de colesterol LDL que resulta de las mutaciones causan hipercolesterolemia familiar. Tales mutaciones se identifican en
el receptor de LDL humano y posteriormente en la apolipoproteína-B (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419) . Recientemente, se descubrieron mutaciones en ciertos subtipos del gen de la proproteína convertasa subtilisina tal como el subtipo nueve (en lo sucesivo en el presente documento "gen") que representan una tercera clase de mutaciones asociada a hipercolesterolemia autosómica dominante (ADH) . El descubrimiento, etiología y 5 funciones de este subtipo de gen se discuten con detalle en Nature Genetics, 2003, 34, 154-156, Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426-434 etc. Varias mutaciones con cambio de sentido (S127R, D129G, F216L, D374H, D374Y) están asociadas con hipercolesterolemia y aterosclerosis prematura (J Lipid Res. 2008, 49, 13331343) . Las mutaciones con pérdida de función (R46L, L253F, A433T) conducen una abundancia elevada de receptores, aumento de la eliminación del colesterol LDL de la circulación y reducción del riesgo cardiovascular (Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419) . El documento de Patente EP217999 divulga un compuesto tricíclico condensado que tiene actividad inhibitoria de la aldosa reductasa.
Los mecanismos moleculares detallados que explican la asociación del LDLR y el subtipo de gen particular y la degradación de los LDLR no está muy clara (Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330) . Debido a la inhibición del 15 reciclado de LDLR, el número de receptores de LDL en la superficie celular disminuye y esto aumenta los niveles en plasma de LDL (PNAS, 2009, 106, 9546-9547) .
Se han informado diversos enfoques para inhibir este subtipo de gen particular, incluyendo silenciamiento génico mediante ARNip u oligonucleótidos antisentido, mAb que interrumpen las interacciones proteína-proteína o mediante 20 dipéptidos; todas las estrategias mencionadas anteriormente han mostrado una disminución del colesterol LDL que puede ser una terapia eficaz para el tratamiento de hipercolesterolemia (Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584; PNAS, 2008, 105, 11915-11920; Journal of Lipid Research, 2007, 48, 763-767; PNAS, 2009, 106, 9820-9825) . Sin embargo, se han informado muy pocos éxitos en el intento de inhibir este subtipo de gen usando moléculas pequeñas. Tales inhibidores de molécula pequeña tienen un beneficio clínico y terapéutico obvio sobre los demás enfoques que se han discutido anteriormente. Los presentes inventores divulgan en el presente documento nuevas moléculas pequeñas que han mostrado inhibir este gen particular en estudios in vitro y por lo tanto proporcionan un enfoque beneficioso alternativo para tratar pacientes con necesidad de tal terapia.
Realizaciones preferentes de la invención
Un objetivo importante de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de oximina sustituidos representados por la fórmula general (I) , sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos o las mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de nuevos derivados de oximina sustituidos y sus derivados representados por la fórmula general (I) , sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una realización más de la presente invención se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I) , sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas junto con vehículos, disolventes, diluyentes y otros medios adecuados empleados habitualmente en la preparación de tales composiciones.
En una realización más de la presente invención se proporciona un proceso para el tratamiento de enfermedades tales como dislipidemia, hiperlipidemia, etc., mediante la provisión de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas adecuadas.
Las realizaciones anteriores y otras realizaciones se describen con detalle en lo sucesivo el presente documento.
Descripción detallada de la invención
Por lo tanto, la presente invención... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos de fórmula (I)
** (Ver fórmula) **
sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables, donde â?Aâ? representa un grupo sencillo o condensado opcionalmente sustituido seleccionado entre grupos arilo, heterociclilo o cicloalquilo; â?Yâ? representa un enlace o grupos alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir o los grupos representados por â?-U (CH2) m-â? donde U representa O, S (O) o, NR4; â?mâ? representa números enteros de 2 a 4, â?oâ? representa números enteros de 0 a 2 y R4 representa H, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido o sin sustituir; â?Zâ? representa un grupo sencillo o condensado opcionalmente sustituido seleccionado entre grupos arilo, heterociclilo o cicloalquilo; â?Xâ? representa un enlace, o se selecciona entre O, S (O) o o NR4; donde R4 es como se ha definido anteriormente; â?Wâ? representa grupos alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) lineales o ramificados, sustituidos o sin sustituir; R1 representa hidrógeno, grupos, opcionalmente sustituidos, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquilo; R2 representa hidrógeno, o los grupos seleccionados entre alquilo (C1-C6) , arilo, heterociclilo, aralquilo, heterociclilalquilo, alcoxi (C1-C6) , hidroxialquilo, tioalquilo (C1-C6) , amino, aminoalquilo, alquilamino, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R1 y R2, cuando sea posible, pueden formar juntos un anillo de 4 a 7 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que comprende N, O, y S (O) o; R3 representa independientemente en cada aparición hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C3) , haloalquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , tioalquilo (C1-C3) , derivados de sulfenilo, derivados de sulfonilo; â?nâ? representa números enteros de 0-3.
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 donde â?Aâ? se selecciona entre grupos arilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos.
3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y 2 donde, cuando â?Aâ? representa un grupo arilo, los grupos 30 arilo se seleccionan entre grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos sustituidos o sin sustituir.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 donde el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde, cuando â?Aâ? representa un grupo heterociclilo, el grupo
heterociclilo se selecciona entre grupos aromáticos o no aromáticos mono, bi o tricíclicos sencillos o condensados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
6. El compuesto como se reivindica en 5 donde el grupo heterociclilo se selecciona entre los grupos piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 40 benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinoílo, 45 tienopirimidonilo, quinazolonilo, pirimidonilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, tienopiperidinilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde Z representa grupos arilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos. 50
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 donde el grupo arilo se selecciona entre grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos sustituidos o sin sustituir.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 donde el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. 55
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 donde el grupo heterociclilo se selecciona entre grupos aromáticos mono o bicíclicos sencillos o condensados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre
O, No S.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde el grupo heterocíclico aromático se selecciona entre los grupos piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo.
12. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionados entre N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- (4- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) fenoxi) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) oxi) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) amino) acetamida;
N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (4- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) fenil) amino) acetamida; 2, 2â?- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) oxazol-2-il) azanodiil) bis (N- ( (tetrahidro-2H-piran-4il) metil) acetamida) ; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (1- (4- (trifluorometil) bencil) -3- ( ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) metil) -1Hindol-5-il) oxi) acetamida; 2- (2-metil-4- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (2-fenil-1- ( ( (3- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (2- (piridin-4-il) -1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (2-morfolino-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida;
N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- (4- (2-tiomorfolino-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) acetamida; 2- (2-metil-4- (2- (tiofen-3-il) -1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4il) metil) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- (4- ( ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) metil) fenoxi) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- (4- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (5- ( ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) metil) piridin-2-il) oxi) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (4- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenil) amino) acetamida; 2- ( (5- (1- ( ( (4-cianobencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) amino) acetamida;
2- ( (5- (1- ( (benciloxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- ( (5- (1- ( ( (4-metilbencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- ( (5- (1- ( ( (4-metoxibencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- ( (5- (1- ( ( (4-fluorobencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- ( (5- (1- ( ( (4-cianobencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (2-metil-4- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) butil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (2-metoxi-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (2-hidroxi-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (2-metil-4- (1- ( ( (4-metilbencil) oxi) imino) -2-feniletil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (4-metilbencil) oxi) imino) -2-feniletil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida;
2- (4- (1- ( ( (4-fluorobencil) oxi) imino) -2-feniletil) -2-metilfenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (4-fluorobencil) oxi) imino) -2-feniletil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (4-clorobencil) oxi) imino) -2-feniletil) -2-metilfenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (4-clorobencil) oxi) imino) -2-feniletil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (2-metil-4- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometoxi) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometoxi) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (4-metoxibencil) oxi) imino) -2-feniletil) -2-metilfenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (4-metoxibencil) oxi) imino) -2-feniletil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (4- (metilsulfonil) bencil) oxi) imino) propil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (2-fenil-1- ( (piridin-2-ilmetoxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida;
2- (4- (1- ( (2- (1H-indol-1-il) etoxi) imino) propil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (5-etilpirimidin-2-il) oxi) imino) propil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (5-metil-2-feniloxazol-4-il) metoxi) imino) propil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( ( (3- (terc-butil) -1- (p-tolil) -1H-pirazol-5-il) metoxi) imino) propil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4il) metil) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (5- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2il) oxi) acetamida; 2- ( (5- ( ( (4-clorobencil) oxi) imino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- ( (5- ( ( (4-cianobencil) oxi) imino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- ( (5- ( ( (4-metoxibencil) oxi) imino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida;
3- ( ( ( (6- (2-oxo-2- ( ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) amino) etoxi) -3, 4-dihidronaftalen-1 (2H) iliden) amino) oxi) metil) benzoato de metilo;
N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) quinolin-8-il) oxi) acetamida; 2-metil-N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- (4- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) fenoxi) propanamida; 2-metil-N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- (4- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) fenoxi) propanamida; 2- (4- (1- ( ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metoxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida;
2- (4- (1- ( (ciclohexilmetoxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- (4- (1- ( (naftalen-2-ilmetoxi) imino) etil) fenoxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- ( (5- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) acetamida; 2- ( (5- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) amino) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4il) metil) acetamida;
N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (3- ( ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) metil) -1H-indol-5-il) oxi) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (3- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) -1H-indol-5-il) oxi) acetamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (3- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) -1H-indol-5-il) oxi) acetamida; 2- ( (3- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) -1H-indol-5-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4il) metil) acetamida;
N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3- (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) pirimidin-2-il) propanamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -3- (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) pirimidin-2-il) propanamida; 3- (5- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) pirimidin-2-il) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) propanamida; N- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil) -2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) quinolin-8-il) oxi) acetamida; 2- ( (5- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) quinolin-8-il) oxi) -N- ( (tetrahidro-2H-piran-4
il) metil) acetamida;
13. Compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para su uso en el tratamiento de hiperlipidemia y dislipidemia.
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente junto con uno o más agentes farmacéuticamente activos seleccionados entre el grupo que comprende insulina, derivados y miméticos de insulina, secretágogos de insulina, sensibilizadores de insulina, agentes de biguanida, inhibidores de la alfa-glucosidasa, ligandos receptores de sulfonilurea insulinotrópicos, meglitinidas, GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) , análogos de GLP-1, inhibidores de la DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) , activadores de GPR-119, inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) , moduladores de PPAR, agonistas de PPAR.delta. de tipo no glitazona, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fármacos reductores de colesterol, inhibidores de la renina, agentes antitrombóticos y antiplaquetarios y agentes antiobesidad o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Compuestos seleccionados entre ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) oxi) acético; ácido 2, 2â?- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) oxazol-2-il) azanodiil) diacético; ácido 2- ( (1- (4- (trifluorometil) bencil) -3- ( ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) metil) -1H-indol-5-il) oxi) acético;
ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) quinolin-8-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) amino) acético; ácido 2- ( (5- ( ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) metil) piridin-2-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4-cianobencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) acético;
ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) amino) acético; ácido 2- ( (5- (1- ( (benciloxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4-metilbencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4-metoxibencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4-fluorobencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) acético;
ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4-cianobencil) oxi) imino) propil) piridin-2-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) piridin-2-il) amino) acético; ácido 2- ( (3- ( ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) metil) -1H-indol-5-il) oxi) acético; ácido 2- ( (3- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) -1H-indol-5-il) oxi) acético;
ácido 2- ( (3- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) -1H-indol-5-il) oxi) acético; ácido 2- ( (3- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) -1H-indol-5-il) oxi) acético; ácido 3- (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) pirimidin-2-il) propanoico; ácido 3- (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) pirimidin-2-il) propanoico; ácido 3- (5- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) pirimidin-2-il) propanoico;
ácido 2- ( (5- (1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) propil) quinolin-8-il) oxi) acético; ácido 2- ( (5- (2-fenil-1- ( ( (4- (trifluorometil) bencil) oxi) imino) etil) quinolin-8-il) oxi) acético;
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
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